Pathogenesis and morphogenesis of proliferating diffuse adenomyosis of the uterine body in patients with follicular ovarian cysts

Эндометриозом во всем мире страдает примерно 10% женского населения

В связи с тем, что эндометриоз это мультифакторная патология, выделяют наиболее перспективные направления в исследовании патогенеза эндометриоза: изучение молекулярно-биологических характеристик клеток тканей эутопического эндометрия у пациенток и клинически здоровых женщин; изучение клеток из очагов эндометриоидных гетеротопий; исследования экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона, маркеров пролиферации, апоптоза, адгезии, ангиогенеза, клеточной инвазии в культурах клеток эутопического эндометрия и очагов эндометриоза

Активирующее действие эстрогена на эндометриоидные клетки может вызвать антиапоптотический статус этих клеток, в связи с чем, симптомы эндометриоза исчезают в период менопаузы

Эндометриоз трудно воссоздается в эксперименте

Золотым стандартом диагностики эндометриоза остается лапароскопия с последующим гистологическим исследованием

У всех пациенток с аденомиозом выявляются значительные структурно-функциональные изменения яичников, а также различные соматические заболевания сердечно-сосудистой, пищеварительной, дыхательной систем, ожирение обменно-алиментарного генеза

Однако в литературных источниках мы не встречали описание пато- и морфогенеза пролиферирующего диффузного аденомиоза тела матки в сочетание с фолликулярными кистами яичников у пациенток, которые не получали консервативную терапию.

В настоящей работе мы попытались выявить особенности пато- и морфогенеза пролиферирующего диффузного аденомиоза тела матки у больных с фолликулярными кистами яичников, в зависимости от длительности заболевания и стадии его распространения.

Материалом исследования послужил операционный материал — удаленная матка с придатками лапароскопическим (85%) или лапаротомичес ким (15%) доступом, а также клинические проявления диффузного аденомиоза у пациенток, без сопутствующей миомы, злокачественных образований, не получавших консервативную терапию и контрацептивные препараты, по личным убеждениям. Всем пациенткам было проведено РДВ для исключения злокачественных образований эндометрия. У всех пациенток в эндометрии диагностирована простая форма железистой гиперплазии, у 1-й пациентки очаговая атипическая гиперплазия.

Больные были разделены на три группы, в зависимости от стадии распространения диффузного пролиферирующего аденомиоза тела матки.

1-ю группу составляли 30 пациенток в возрасте от 45 до 52 лет, средний возраст 48±3, длительность заболевания 2года.

2-ю группу составляли 23 пациентки в возрасте от 43 до 50 лет, средний возраст 46±3, длительность заболевания 3 года.

3-ю группу оставляли 25 пациенток в возрасте от 45 до 50 лет, средний возраст 47±3, длительность заболевания 5 лет.

Гистологическое исследование операционного материала матки с придатками проводили на парафиновых срезах, окрашенных гематоксилином и эозином, пикрофуксином по ван Гизону. Для характеристики стадии распространения диффузного аденомиоза использовали классификацию академика Л.В. Адамян из клинических рекомендаций

Для статистического анализа использовали приложение SPSS Statistics V21.0. при сравнении количественных переменных использовали t-критерий Стьюдента и q-критерий Ньюмена-Кейлса, а также непараметрический коэффициент ранговой корреляции Спирмена (Rs) для оценки связи и направленности гистологических диагнозов, ранжированных по степени тяжести аденомиоза тела матки.

У больных 1-й группы, в последние полгода отмечалась метроррагия. ИМТ был 26±2. Репродуктивная функция у 20 пациенток (66,6%) по 1 самостоятельным родам и 1 медицинскому аборту; у 10 пациенток (33,3%) 2-е родов путем операции кесарево сечение и два медицинских аборта, у 5 пациенток (16,6%) в анамнезе был удален железистый полип. Из соматических заболеваний отмечалась вегето-сосудистая дистония у 18 пациенток (60%).

При морфологическом исследовании, матка была увеличена до 7-8 недель беременности, эндометрий утолщен от 5 до 7мм, миометрий толщиной от 2 до 3см. В одном яичнике у всех пациенток выявлена киста дм от 0,8 до 1,0см. Эндометриоидные гетеротопии ограничены подслизистой оболочкой тела матки, среди цитогенной стромы с сосудами капиллярного типа, располагались железы эндометрия. Определялись участки с инвазией стромы вдоль сосудов. Эпителий желез был однорядный, цилиндрический с единичными митозами, в отдельных железах эпителий был двухрядный. Также встречались участки аденомиоза с цитогенной стромой, небольшим количеством митозов, наличием сосудов преимущественно синусоидного типа, железы с кистозно расширенным просветом, уплощенным кубическим эпителием (рис. 1А) Отсутствие гемосидероза в строме и просвете желез. Показатель маркера Ki-67 в образцах с низкой клеточной активностью составлял в строме -5–7% (рис. 1Б), в железах — до 1–3% (рис. 1В). В яичнике кисты имели выстилку из фолликулярного эпителия. Морфологическое заключение: «Диффузный слабо пролиферирующий аденомиоз тела матки 1ст».

Во 2-й группе, в течение последнего года, пациентки отмечали длительные обильные менструации, мажущие кровянистые выделения до и после менструации, боли внизу живота. ИМТ 30±3. Репродуктивная функция: двое самостоятельных родов (60%) и трое (40%). Из соматических заболеваний у 15 пациенток (60%) с ожирением 1ст. имелась дисметаболическая кардиомиопатия. Клинический диагноз — «Диффузная форма аденомиоза тела матки 2–3ст».

При морфологическом исследовании, матка была увеличена до 8–9 недель беременности, эндометрий неравномерно утолщен от 7 до 10мм, миометрий толщиной от 3 до 4,5см, на 2/3 толщи пористого вида с бурыми «глазками». В одном яичнике у всех пациенток выявлены кисты дм от 1,5 до 2,8см. Эндометриоидные гетеротопии распространялись на мышечную оболочку тела матки, на глубину ½ толщи. Среди цитогенной стромы с сосудистыми почками и цепочками, а также сосудами капиллярного типа, располагались железы эндометрия. Железы были трубчатой формы, эпителий желез был двухрядный (рис. 1Г,Д), определялись множественные митозы, в отдельных участках — «горячие точки», эпителий желез был 3-х рядным с множественными митозами. Показатель маркера Ki-67 образца тканей со средней клеточной активностью, но с выделенными активными очагами пролиферации, составили во всех полях желез — до 42% (рис. 1Е), в «горячих точках» — до 80% (рис. 1Ж), в строме до 15%. Бурые «глазки», представляли собой наличие пылевидного гемосидероза и лимфоцитарной инфильтрации в строме, а также наличие крови и гемосидерина в просвете желез. В яичнике кисты имели выстилку из фолликулярного эпителия с очаговыми кровоизлияниями.

У больных 3-й группы, в течение последних 2-х лет отмечались нерегулярные, обильные, болезненные менструации, приводящие к анемии 1 ст (Нв от 85 до 95г/л) у 15 пациенток (60%), мажущие кровянистые выделения до и после менструации. ИМТ 33±2,5. Репродуктивная функция у 10 пациенток (40%) одни самостоятельные роды, у 15 пациенток (60%) 2-е родов ОКС, у 3-х из них по поводу антенатальной гибели плода. Из соматических заболеваний у 15 пациенток (60%) — ГБ 1ст., у 5 пациенток (20%) — СД 2 типа, а у 5 пациенток (20%) — сочетание ГБ 1ст и СД 2 типа. Клинический диагноз — «Диффузная форма аденомиоза тела матки 3ст». При морфологическом исследовании матка была увеличена до 10–12 недель беременности, эндометрий неравномерно утолщен от 7 до 15мм, миометрий толщиной от 4 до 5,5см, пористого вида на всю толщу с бурыми «глазками», под периметрием лимфатические сосуды расширены. В одном из яичников у всех пациенток выявлены кисты дм от 1,5 до 2,5 см., а в эндометрии отмечалась железистая гиперплазия, простая форма. У одной пациентки кисты были в обоих яичниках по 1,2 см., в эндометрии обнаружена очаговая атипическая гиперплазия. Эндометриоидные гетеротопии распространялись на всю толщу мышечной оболочки тела матки, под периметрием имелись лимфангиоэктазии. Строма развита слабо (рис. 1З), цитогенная с множественными митозами, наличием сосудов капиллярного типа, пылевидного гемосидерина, лимфоцитарные и макрофагальные инфильтраты. Эпителий желез многорядный, множественные митозы. Показатель маркера Ki-67 в тканях с высокой клеточной активностью в эпителии желез составил 90% (рис. 1И), в строме до 35% (рис. 1К). В яичнике кисты имели выстилку из фолликулярного эпителия с очагами геморрагического некроза. У пациентки с очаговой атипической гиперплазией и двусторонними кистами яичников, выявлен фокус роста гранулезоклеточной опухоли в одной из кист.

Эндометриоидные гетеротопии с низкой пролиферативной активностью, наличием сосудов синусоидного типа, железы с кистозно расширенным просветом, уплощенным кубическим эпителием; окраска гематоксилином и эозином, х250 (А) Показатель маркера Ki-67 в образцах с низкой клеточной активностью в строме -5-7% (Б), в железах 1-3% (В). Эндометриоидные гетеротопии с умеренной пролиферативной активностью: сосудистые почки, железы трубчатой формы с двухрядным эпителием, окраска гематоксилином и эозином, х250 (Г, Д); показатель маркера Ki-67 со средней клеточной активностью в железах 42% (Е), в «горячих точках» - до 80% (Ж). Эндометриоидные гетеротопии с высокой пролиферативной активностью: эпителий желез многорядный, строма слабо развита, окраска гематоксилином и эозином, х250 (З); показатель маркера Кі-67 с высокой клеточной активностью в клетках желез эндометрия 90% (И), в строме эндометрия до 35% (К)

DOI:10.60797/IRJ.2026.169.115.1

Display full sizeDownload image

Развитие аденомиоза можно объяснить локальной несостоятельностью соединительной ткани матки, обусловленной нарушением нейроэндокринного и иммунного статуса организма, либо локальной гипергормонемией, возникающей на фоне микроциркуляторных нарушений и изменений структуры клеточных мембран

При изучении направленности связи между длительностью заболевания и тяжестью морфологических изменений во всех трех группах больных была выявлена примерно одинаковая суммарная выраженность активности пролиферации и распространенности диффузного аденомиоза. Уровень клеточной пролиферации является «отражением» тканевой активности

Так, во 2-й группе, с длительностью заболевания до 3-х лет, выявлен аденомиоз 2ст., с выраженными участками ангиогенеза, усилением пролиферативной активности в эпителии желез и формированием «горячих точек». С длительностью заболевания отмечается обратная корреляция — нарастание показателя маркера Ki-67 в эпителии желез, более чем в три раза, по сравнению с показателями маркера Ki-67 в клетках стромы. Наличие у пациенток фолликулярных кист яичников, расценивается, как нейроэндокринный статус, индуцирующий гиперэкспрессию ММП-2, ММП-9

Для пациенток с длительностью заболевания до 5 лет, у которых выявлялась 3 ст. пролиферирующего аденомиоза с высоким индексом пролиферативной активности Ki-67 в железах — 90% и 35% в клетках стромы, очаговой атипической гиперплазией эндометрия, двусторонними фолликулярными кистами с фокусом гранулезоклеточной опухоли, отмечаются глубокие метаболические сдвиги на фоне гиперэстрогении, что приводит к прогрессированию степени и повышению пролиферативной активности аденомиоза, сопровождается формированием соматической патологии, повышением ИМТ. В наших исследованиях это развитие в 20% случаях ГБ и СД 2-го типа, а также их сочетания в 60% случаях. В некоторых исследованиях у больных аденомиозом встречались различные соматические заболевания, но чаще артериальная гипертензия (чаще I–II ст.) — в 20% случаев, ожирение обменно-алиментарного генеза — в 7%

Таким образом, особенности пато- и морфогенеза диффузного пролиферирующего аденомиоза у пациенток с фолликулярными кистами яичников, отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом и не получавших лечение, заключается в гормональном дисбалансе, связанном с избыточной нарастающей продукцией эстрогенов. Нарушение менструального цикла, развитие железистой гиперплазии эндометрия с тенденцией к атипии, появление соматической патологии сердечно-сосудистой и эндокринной системы, с повышением ИМТ, а также формирование фокусов гранулезоклеточной опухоли в фолликулярных кистах. Активация ангиогенеза, лимфаангиогенеза, через развитие гипоксии сопровождается нарастанием болевого синдрома. Можно предположить, что основными звеньями развития аденомиоза являются ослабление или повреждение соединительной зоны и активация стволовых клеток эутопического эндометрия. Неконтролируемая пролиферация, преимущественно железистого компонента, с появлением «горячих точек» при 2 ст. аденомиоза, создает условия для прогрессирования процесса, что можно рассматривать как стадии морфогенеза — от слабо пролиферирующего, умеренно пролиферирующего до высоко пролиферирующего аденомиоза, что может завершиться формированием зон роста эндометриоидной аденокарциномы или эндометриоидной стромальной саркомы.

Список сокращений:

ВМС «Мирена» — внутриматочная спираль «Мирена»;

ВСД — вегето-сосудистая дистония;

ГБ — гипертоническая болезнь;

ИМТ — индекс массы тела;

ММП-2 и ММП-9 — матриксные металлопротеиназы 2, 9;

ОС — окислительный стресс;

РДВ — раздельное диагностическое выскабливание;

СД — сахарный диабет;

ЕМТ — эпителиально-мезенхимальная трансформация;

EPCs — эндотелиальные прогениторные клетки;

ER-b/ER-a — отношение подтипов эстрогеновых рецепторов;

Ki-67 — показатель пролиферативной активности опухолевых клеток в ИГХ;

HGF — фактор роста гепатоцитов;

SDF-1 — стромальный клеточный фактор 1.