THE EFFECTS OF LONG TERM SPACEFLIGHT ON THE MALE REPRODUCTIVE SYSTEM AND ITS RELATIONSHIP TO BODY COMPOSITION

Стероидные гормоны, включая половые стероиды, как в нормальных условиях, так и при экстремальных воздействиях значимо взаимосвязаны и регулируют изменения практически всех физиологических функций и состав тела человека

Не изучена динамика нестероидных половых гормонов активина A и ингибина B, регулирующих сперматогенез и фертильность

Целью работы являлось изучение влияния факторов КП на состояние репродуктивной системы, состав тела и их взаимосвязи у российских мужчин-космонавтов в ранний период послеполетной реадаптации, а также оценка динамики свободных пулов половых и других стероидных гормонов и их взаимосвязей с длительностью внекорабельной деятельности (ВКД) и продолжительностью КП.

Изучение динамики показателей антропометрии, состава тела и нейрогормональной регуляции метаболизма у российских космонавтов, участвующих в космических экспериментах «ИММУНО» и «МОРЗЭ» (аббревиатура от слов Мониторинг, Обмен, Регуляция, Защита, Экология) проводилось во время их предполетного и послеполетного обследования, а также на начальной и конечной стадиях КП. Программы экспериментов были одобрены Комиссией по биомедицинской этике ГНЦ РФ – ИМБП РАН, протоколы № 334 от 08.10.2013 и № 423 от 17.06.2016 соответственно, все космонавты подписали Информированные согласия на участие в исследованиях. Массу тела в КП измеряли с помощью бортового измерителя масс

Режим труда и отдыха космонавтов во время КП предусматривал 8-часовой ночной сон и 16-часовое бодрствование, включая использование профилактических физических тренировок согласно циклограммам Центра управления полетами. Предполетное обследование космонавтов проводилось за 30-60 дней до КП, послеполетное – на 7-е сутки после приземления.

Концентрации нейрогормональных показателей в слюне и сыворотке крови: лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, активина A, ингибина B, антиспермальных иммуноглобулинов A, G, M (АС-IgA, АС-IgG, АС-IgM) и сумму антиспермальных антител (САА), общего и свободного (в слюне) пулов кортизола, тестостерона, эстрадиола и альдостерона измеряли методом иммуноферментного анализа с помощью коммерческих тест-наборов фирм «Beckman Coulter» (США), «DBC Diagnostics Biochem Canada Inc.», «Monobind Inc.» (Канада) и «IBL International GmbH» (Германия) на оборудовании фирмы «Bio-Rad Inc.» (США). Дополнительно при анализе данных использовали показатели соотношения тестостерон/эстрадиол, эстрадиол/тестостерон (общие и свободные пулы), ингибин/активин и относительные показатели гормонально-активных стероидов (% от их суммы) в качестве информативных параметров, отражающих влияние возраста, сезонности, риски развития воспаления, состояние гуморальной регуляции и интенсивности метаболизма, фертильности и уровня ароматизации андрогенов в эстрогены

Статистическая обработка первичных экспериментальных данных и их производных проводилась с использованием прикладных программ Statistica for Windows v. 7.0 и SPSS v.12.0 (StatSoft, Inc. и SPSS Inc., США) с оценками нормальности распределения, достоверности различий (р) между выборками с помощью параметрического t-критерия Стьюдента или непараметрических критериев тестов Колмогорова-Смирнова, медианного теста и U-критерия Манна-Уитни, выявления взаимосвязей показателей методами параметрического и/или непараметрического линейного корреляционного анализа Пирсона и Спирмена, а также множественного корреляционного анализа

Показатели антропометрии, состава тела, репродуктивной системы и концентрации кортизола в крови космонавтов, полученные при проведении эксперимента «МОРЗЭ», представлены в Таблице 1. Все определяемые показатели за исключением повышенных значений концентрации эстрадиола в крови находились в пределах физиологической нормы. Различий между предполетными и послеполетными данными не выявлено кроме достоверного снижения относительных значений АКМ, тенденции к повышению содержания в крови АС-IgM и, в значительной мере, обусловленной ими, САА, показатели которой после КП были близки к верхней границе нормы. Высокие концентрации эстрадиола в крови, вероятно, были вызваны увеличением ароматизации андрогенов в эстрогены адипоцитами жировой ткани, что отмечалось нами ранее у здоровых мужчин в условиях кратковременной изоляции без использования средств профилактики

Проведение линейного корреляционного анализа взаимосвязи кортизола – стероидного гормона, оказывающего влияние на иммунитет, выраженность стресс-реакции и состояние метаболизма

Выявленные обратные корреляции кортизола с массой тела, ОВТ, КЖ, ТМТ, МКВ, СМТ и соотношением МКВ/АКМ свидетельствуют о преобладании у лиц с более высокими концентрациями кортизола в крови метаболических реакций, инициирующих катаболические изменения состава тела – уменьшение его важных составляющих, которые могли быть обусловлены воздействием условий КП, этапа спуска с орбиты, психоэмоциональным стрессом или комплексом всех воздействующих факторов. При этом прямая взаимосвязь кортизола с долей АКМ в ТМТ может указывать, что обнаруженные взаимосвязи гормона с другими компонентами состава тела (см. выше), вероятно, характерны для космонавтов с более высоким уровнем развития мышечной массы тела – более «атлетичных». При этом наличие прямых взаимосвязей соотношения эстрадиол/тестостерон с показателями массы тела, ИМТ и ЖМТ (Табл. 2) подтверждает вероятность повышенной ароматизации андрогенов в эстрогены. 

В свою очередь, прямые умеренные кросс-корреляции САА с предшествующим опытом и продолжительностью ВКД в КП могли быть обусловлены комплексом воздействующих факторов, включая негативное влияние микрогравитации, космической радиации, интенсивность физической нагрузки и дыхание измененным составом воздуха в скафандре, а также высокий уровень психоэмоционального напряжения, способствующих развитию оксидативного стресса, взаимосвязь которого со снижением сперматогенеза и аутоиммунными нарушениями фертильности отмечена в ряде исследований

Результаты корреляционного анализа также выявили, что у космонавтов с меньшей массой тела и менее выраженным негативным влиянием факторов КП на костно-мышечную систему (меньшие значения ЖМТ и более высокие – ОВТ, ВКЖ, КЖ, ТМТ, МКВ, СМТ и соотношение МКВ/АКМ)

Отмеченные изменения концентраций в крови антиспермальных иммуноглобулинов и САА могли происходить в результате не столько нарушений анатомической целостности гематотестикулярного (для сперматоцитов) или гематоэпидидимального (для зрелых сперматозоидов) барьеров, сколько ослаблением их привилегированной иммунологической толерантности вследствие развития во время и после КП комплекса реакций, включающих изменения соотношения субпопуляций Т-лимфоцитов, локальных паракринных и юкстакринных эффектов про- и противовоспалительных цитокинов, активности клеток Сертоли и (в меньшей степени) клеток Лейдига, сопровождаемой сниженной концентрацией андрогенов, что согласуется с измененной парадигмой иммунологической толерантности мужской репродуктивной системы

В целом, необходимо отметить, что тенденция к послеполетному повышению содержания в крови АС-IgM могла быть следствием комплексного влияния факторов заключительного этапа КП и/или спуска с орбиты вследствие известных сроков появления в крови и периода полужизни IgM (5 суток)

Результаты исследований при проведении космического эксперимента «ИММУНО» представлены в Таблицах 3 и 4. Анализ экспериментальных данных показал, что увеличение продолжительности КП приводило к достоверному снижению % массы тела и % ИМТ относительно исходных значений, которые сопровождались достоверным увеличением концентрации в крови свободного пула эстрадиола (% от фона, Табл. 3), что могло быть обусловлено снижением в КП биосинтеза белков [3], в частности глобулина, связывающего половые гормоны и альбумина. Результаты множественного корреляционного анализа, в котором зависимыми переменными являлись продолжительность КП и суммарная длительность ВКД выявили, что продолжительность КП положительно коррелировала с концентрацией свободных пулов тестостерона, эстрадиола, соотношением эстрадиол/тестостерон и негативно – с ИМТ, что дает основание утверждать о незначительном превалировании влияния на организм космонавтов эстрогенов, а негативные корреляции ИМТ и свободного кортизола с длительностью ВКД в КП при прямой ее взаимосвязи с суммарной концентрацией свободных стероидов и соотношением тестостерон/эстрадиол (Табл. 4) свидетельствует о более высоком уровне андрогенной активности у космонавтов, имевших большее количество сеансов ВКД.

В целом, полученные результаты свидетельствуют, что условия длительных КП оказывают значимое влияние на состояние репродуктивной системы, состав тела и их взаимосвязи у мужчин-космонавтов. Выявленные высокие концентрации в крови общего эстрадиола до КП и в ранний период послеполетной реадаптации, очевидно, обусловлены избыточной ЖМТ, адипоциты которой осуществляют ароматизацию андрогенов в эстрогены, а повышение свободного пула эстрогенов в период КП, вероятно, связано со снижением биосинтеза белков-транспортеров, связывающих половые гормоны. Значения концентрации в крови неполового стероида – кортизола, негативно коррелирующие с компонентами состава тела, свидетельствуют о развитии катаболических изменений, которые могли быть обусловлены воздействием отдельных факторов КП или их комплексом. Продолжительность КП положительно коррелировала с концентрацией свободных пулов тестостерона, эстрадиола, соотношением эстрадиол/тестостерон и негативно – с ИМТ, что дает основание утверждать о незначительном превалировании влияния эстрогенов, а прямая взаимосвязь длительности ВКД в КП с суммарной концентрацией свободных стероидов и соотношением тестостерон/эстрадиол свидетельствует о более высоком уровне андрогенной активности у космонавтов, выполнивших большее количество выходов в открытый космос. Важно отметить, что тенденция к послеполетному повышению содержания в крови короткоживущих АС-IgM могла быть следствием комплексного влияния факторов заключительного этапа КП и/или спуска с орбиты, однако достоверная прямая корреляция АС-IgG (период полужизни 21-24 дня) с САА и АС-IgM, а также корреляции САА и АС-IgM с длительностью ВКД указывают на возможность изменений иммунологической толерантности мужской репродуктивной системы непосредственно в период КП, особенно у лиц с более высокой фертильностью о чем свидетельствует прямая корреляция концентрации в крови АС-IgG с соотношением ингибин/активин.

Полученные результаты свидетельствуют, что у обследуемых космонавтов, находящихся в более «сохранном» и функционально-активном состоянии после завершения КП, вероятно, отмечался более высокий уровень сперматогенеза и фертильности на что указывают выявленные прямые корреляции концентраций антиспермальных IgG с ингибином В и лютеинизирующим гормоном (r=0,791, p=0,034; r=0,756, p=0,049, соответственно), учитывая, что среднегрупповые концентрации антиспермальных иммуноглобулинов и их суммы в этот период обследования находились в пределах физиологической нормы.

Важно отметить, что, несмотря на уникальность впервые проведенных представляемых комплексных исследований, полученные результаты отражают динамику отдельных показателей репродуктивной системы космонавтов-мужчин и дают только непрямую оценку их фертильности и рисков ее нарушения, что, безусловно, определяет необходимость продолжения научного поиска в этом направлении.