Specifics of the course of the transient form of neonatal diabetes mellitus: a case study

Неонатальный сахарный диабет — редкое генетическое заболевание, встречающееся с частотой от 1:300 000 до 1:400 000 новорожденных

1. Отцовская однородительская изодисомия хромосомы 6: наличие двух копий хромосомы 6, унаследованных только от отца, без материнского вклада;

2. Дупликации области 6q24, унаследованные от отца: увеличение числа копий отцовской области 6q24;

3. Дефекты метилирования материнской хромосомы: нарушение нормального паттерна метилирования в области импринтинга 6q24, приводящее к нарушению экспрессии генов

Точный механизм, посредством которого аномалии 6q24 приводят к развитию ТНДМ, остается не полностью выясненным. В данной области хромосомы расположены два генакандидата: ZAC и HYMAI [7]. ZAC (Zinc finger protein, Apoptosis regulator and Cell cycle arrest regulator), также известный как PLAGL1 (Pleomorphic Adenoma Gene-Like 1) — регулятор транскрипции, который участвует в регуляции апоптоза и остановки клеточного цикла. Он также является регулятором рецептора 1-го типа для активирующего аденилатциклазу полипептида гипофиза (PACAP), который играет ключевую роль в регуляции секреции инсулина

Повышение уровня глюкозы в крови стимулирует усиленное поступление глюкозы в β-клетки. Внутри клетки глюкоза подвергается метаболизму в ходе гликолиза, что приводит к увеличению внутриклеточного соотношения АТФ/АДФ

Рисунок 1 - Регуляция секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы

DOI:10.60797/IRJ.2026.171.63.1

Display full sizeDownload image

Идентификация генетического дефекта позволяет оптимизировать терапию транзиторного неонатального сахарного диабета (ТНСД). Так, при обнаружении мутаций в генах ABCC8 или KCNJ11 показано назначение препаратов сульфонилмочевины, которые действуют путем связывания с регуляторной субъединицей SUR1 KATP-каналов. В результате, примерно в 90% случаев происходит ингибирование калиевого канала и восстановление физиологической секреции инсулина в ответ на поступление глюкозы. В настоящее время продемонстрировано, что лечение производными сульфонилмочевины обеспечивает лучшее метаболическое равновесие, чем инсулин, нормализуя уровень гликированного гемоглобина, при этом значительно снижая частоту гипогликемии в случаях неонатального диабета с ABCC8 или KCNJ11 мутациями

[11]

. Применение инсулинотерапии является определяющим компонентом контроля гипергликемии в острой фазе ТНСД, связанного с аномалиями в локусе 6q24. У новорожденных и детей раннего возраста рекомендуется использование исключительно человеческих рекомбинантных форм инсулина. Заместительная терапия инсулином у младенцев может осуществляться двумя основными способами: фракционное введение (предполагает несколько инъекций инсулина в течение суток); непрерывная подкожная инфузия инсулина (НППИ) — обеспечивает непрерывное введение инсулина с использованием инсулиновой помпы

[12]

. Ввиду редкости данной патологии, мы представляем собственное клиническое наблюдение транзиторный формы неонатального сахарного диабета.

От законного представителя пациента получено письменное информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме.

Анамнез жизни: ребенок от 2-й беременности, роды срочные в 37 недель гестации путём операции Кесарева сечения. Во втором триместре (на 24-й неделе гестации) течение беременности осложнилось инфекционно-воспалительным процессом нижних отделов половых путей: были диагностированы уреаплазменный цервицит и кандидозный кольпит. Пациентка получала курс этиотропной антибактериальной и противогрибковой терапии (джозамицин [Вильпрафен], натамицин [Пимафуцин], а также местный комбинированный препарат неомицин + нистатин + полимиксин B [Полижинакс]). В третьем триместре, на 34-й неделе гестации, по данным комплексного динамического обследования была диагностирована плацентарная недостаточность в стадии субкомпенсации. На этом фоне сформировался синдром задержки развития плода (СЗРП) III степени тяжести (поздняя форма). При рождении: рост — 46 см, вес — 2080г, по шкале Апгар — 8–9 баллов. Врожденные аномалии: макроглоссия, поперечная складки ладони. В периоде ранней адаптации состояние тяжелое, обусловленное клиникой синдрома задержки внутриутробного развития плода, дыхательной недостаточностью 2-й степени, макроглоссией. К груди приложена сразу, грудное вскармливание в течение 5 дней, далее переведена на питание через назогастральный зонд (в течение 2 недель).

Родители не состоят в кровном родстве, русские по национальности. Наследственный анамнез: сахарный диабет у дедушки по линии отца. Хромосомный микроматричный анализ родителям на текущем этапе не выполнялся. Проведение молекулярно-генетического обследования супружеской пары запланировано в рамках специализированного консультирования при подготовке к следующей беременности.

Анамнез заболевания: на 2 сутки жизни впервые выявлена гипергликемия 19,7 ммоль/л, с 7 суток начата внутривенная инсулинотерапия (Актрапид) в непрерывном режиме через линиомат. На фоне проводимой терапии колебания гликемии сохранялись, максимальное повышение гликемии 20–49 ммоль/л. В связи с отсутствием компенсации углеводного обмена на фоне инсулинотерапии ребенку была проведена телемедицинская консультация, рекомендовано лечение в РДКБ ФГАОУ ВО РНИМУ им. Пирогова Н.И. МЗ России г.Москва. По тяжести состояния ребенок в 1 месяц 5 дней был госпитализирован в ОРИТ РДКБ г.Москва, где проводилась инфузионно-корригирующая терапия, в/в инфузия аналогом инсулина ультракороткого действия Хумалог. После стабилизации состояния ребенок переведен в эндокринологическое отделение. Начато подкожное введение инсулина Хумалог, проведен курс индивидуальной медицинской реабилитации. За время нахождения в стационаре на фоне нормализации показателей гликемии проводилось постепенное снижение доз инсулина (от 0,6 ЕД/кг) до полной отмены. Показатель гликированного гемоглобина на момент поступления в РДКБ г.Москва был несколько повышен (6,7%), после чего показатели были в пределах нормы. Также на момент поступления была выявлена анемия неуточненного генеза (HGB — 77 г/л). Развитие анемического синдрома было обусловлено перинатальной гипоксией, развившейся на фоне синдрома задержки внутриутробного развития плода и хронической фетоплацентарной недостаточности. Проводилась гемотрансфузия эритроцитарной взвеси, после чего наблюдалась положительная динамика. Кетоз на момент поступления и выписки отрицательный, что является одним из лабораторных признаков неонатального СД. За время госпитализации отмечалась выраженная положительная динамика, прибавка в весе составила 400 гр. На момент выписки показатели уровня глюкозы в пределах нормы, инсулинотерапия была отменена. Наиболее высокий уровень показателя глюкозы в крови — 33,6 ммоль/л (рис.2). Пациентка А. выписана с РДКБ г.Москва в 1 месяц 20 дней. Была взята кровь на генетическое исследование, при получении результатов которого выявлена мутация в 6 хромосоме (обнаружен патогенный участок потери гетерозиготности длинного (q) плеча хромосомы 6 и короткого (р) плеча: клиническими проявлениями чего являются ЗВУР, ТНСД и макроглоссия).

Гликемический профиль при поступлении и выписки в РДКБ г. Москва

профиль гликемии сформирован на основании результатов восьмикратного суточного контроля уровня глюкозы капиллярной крови

DOI:10.60797/IRJ.2026.171.63.2

Display full sizeDownload image

Пациентка А. в 4 месяца жизни находилась на стационарном лечении в хирургическом отделении РДКБ ФГАОУ ВО РНИМУ им. Пирогова Н. И. МЗ России, где была проведена клиновидная резекция языка.

В 10 месяцев жизни была повторная плановая госпитализация в эндокринологическое отделение РДКБ ФГАОУ ВО РНИМУ им. Пирогова Н. И. МЗ России г. Москва: проведено скрининговое обследование, консультирована неврологом, окулистом, декомпенсации углеводного обмена не выявлено. На основании данных обследования, генетического исследования изменена формулировка диагноза — неонатальный сахарный диабет, транзиторная форма, обусловленная аномалией локуса 6q24 (потеря гетерозиготности хромосомы 6), фаза клинико-лабораторной ремиссии. Целевой уровень HbA1c < 6,5%.

Результаты физикального и лабораторно-инструментального исследования на первом году жизни ребенка

Состояние пациента: средней тяжести, самочувствие удовлетворительное. Сознание: ясное. Ребенок: контактен. Положение: активное. Масса тела: 12 кг. Индекс массы тела: 17,21. Рост: 83,5 см. Площадь поверхности тела: 0,53 кв.м. SDS роста -0,57. SDS MT +0,49.

Кожа: чистая, бледно-розовая. Слизистые оболочки: не изменены, влажные, розовые. Подкожно-жировая клетчатка развита: удовлетворительно. Лимфатические узлы: периферические лимфоузлы пальпируются мелкие подвижные, безболезненные. Кожа над ними не изменена. Мышечная система развита удовлетворительно. Форма грудной клетки: правильная. Суставы: не изменены, движения в суставах в полном объеме, безболезненные. Частота дыхания: 26 в мин. Одышки нет. Катаральные явления: нет. Зев: не гиперемирован, миндалины не увеличены, без наложений. Носовое дыхание: свободное, отделяемого нет. Дыхание: пуэрильное, проводится равномерно во все отделы. Хрипы: нет. Пульс: 88 в мин. Ритм: правильный. ЧСС: 88 в мин. А/Д (правая рука): 90/55 мм.рт.ст. Тоны сердца: ритмичные, ясные. Шум: отсутствует. Язык: чистый, влажный. Склеры: не изменены. Живот: мягкий, безболезненный, доступен глубокой пальпации. Печень: пальпируется, у края реберной дуги, пальпация безболезненная. Селезенка: не пальпируется. Стул: регулярный, оформленный, без патологических примесей. Мочеиспускание: безболезненное, диурез адекватный.

Психическое развитие: задержка психомоторного развития, задержка психоречевого развития.

Эндокринологический статус: щитовидная железа не увеличена, мягкая, эластичная при пальпации — нарушения функции нет. Надпочечники — клинических признаков нарушения функции нет. Наружные половые органы сформированы по женскому типу, правильно. Половое развитие по Таннеру 1.

Лабораторное обследование.

1. ОАК: WBC — 9,46*109/л, HGB — 135 г/л, RBC — 4,72*1012/л, PLT — 276*109/л, СОЭ — 3 мм/ч, нейтрофилы — 18,4%, лимфоциты — 67,3%, моноциты — 10,5%, эозинофилы — 3,2%, базофилы — 0,5%. Все показатели в пределах нормы.

2. ОАМ: светло-желтая, прозрачная, удельный вес — 1.018, кислотность — 6 ед. pH, глюкоза — отрицательный, кетоновые тела — отрицательный, белок, нитриты, эритроциты, лейкоциты, уробилиноген — не определяются. Все показатели в пределах нормы.

3. Биохимический анализ крови: общий белок — 69,0 г/л, натрий — 138 ммоль/л, калий — 5,3 ммоль/л, билирубин общий — 5,0 мкмоль/л, холестерин общий — 3,35 ммоль/л, триглицериды — 0,65 ммоль/л, АЛТ — 27,0 Ед/л, АСТ — 40,0 Ед/л. Все показатели в пределах возрастной нормы.

4. Гликированный гемоглобин соответствует норме — 4,8%.

5. Инсулин незначительно снижен — 1,84 мЕд/л (N=2-25 мЕд/л).

Инструментальное обследование.

1. ЭКГ: синусовая аритмия ЧСС 84–107 в минуту. Вертикальное положение ЭОС.

2. УЗИ органов брюшной полости: эхо — признаки реактивных изменений поджелудочной железы.

3. УЗИ щитовидной железы — без патологии

Консультация челюстно-лицевого хирурга: макроглоссия, состояние после клиновидной резекции языка по Обвигезера. Повторное хирургическое вмешательство не показано.

Результаты генетического обследования (хромосомный микроматричный анализ с использованием олигонуклеотидных микроматриц Agilent SurePrintG3CGH+SNP Array Kit 4х180K): обнаружен патогенный участок потери гетерозиготности длинного (q) плеча хромосомы 6 и короткого (р) плеча.

Пациенту даны рекомендации: контроль гликемии с помощью глюкометра 4–6 раз в сутки, при стойком повышении гликемии выше 12–14 ммоль/л решать вопрос о повторной инициации инсулинотерапии; питание по возрасту, индивидуальный стол с ограничением легкоусвояемых углеводов; консультация эндокринолога через 3 месяца.

Представленный клинический случай демонстрирует как классические проявления, так и редкие индивидуальные особенности ТНСД, обусловленного генетической патологией хромосомы 6 (6q24).

Типичные клинические и генетические черты данного случая, полностью соответствующие классическому фенотипу ТНСД-6q24, включают:

1. Выраженную ЗВУР: ребенок родился на 37-й неделе гестации с массой тела 2080 г (SDS массы тела < −2), что обусловлено внутриутробным дефицитом инсулина — главного анаболического фактора плода.

2. Манифестацию гипергликемии в первые дни жизни: манифестация на 2-е сутки с высокими показателями гликемии (до 49 ммоль/л) и потребностью в интенсивной инсулинотерапии характерна для данной формы моногенного диабета.

3. Транзиторный характер углеводных нарушений: постепенное снижение потребности в инсулине с последующей полной отменой и достижением стойкой клинико-лабораторной ремиссии на первом году жизни (нормализация уровня HbA1c и показателей гликемии) отражает естественное течение 6q24-ТНСД.

4. Генетическую этиологию: подтверждение поражения хромосомы 6, вызывающего гиперекспрессию импринтированных генов PLAGL1 и HYMAI.

Отличительные особенности (отклонения от классического течения):

1. Степень выраженности макроглоссии и необходимость хирургического лечения: хотя макроглоссия встречается примерно у 45–50% пациентов с 6q24-ТНСД, в большинстве описанных случаев она носит умеренный характер и постепенно регрессирует самостоятельно. В описываемом нами случае макроглоссия была жизнеугрожающей: она вызывала обструкцию верхних дыхательных путей и невозможность самостоятельного питания, что потребовало проведения радикального хирургического вмешательства — клиновидной резекции языка.

2. Масштаб молекулярно-генетического дефекта (полная изодисомия хромосомы 6): по данным хромосомного микроматричного анализа, выявленный участок потери гетерозиготности охватывал не только изолированный локус 6q24 (как при микродупликациях или точечных дефектах метилирования), а распространялся на длинное и короткое плечо 6-й хромосомы. Это свидетельствует об отцовской однородительской изодисомии всей хромосомы 6. Наличие протяженной изодисомии по всей хромосоме создает потенциальный риск гомозиготизации латентных мутаций и проявления аутосомно-рецессивных заболеваний, если отец является их носителем.

Генетическое подтверждение имеет определяющее значение для прогноза: несмотря на достигнутую ремиссию, родители проинформированы о высокой вероятности рецидива сахарного диабета в подростковом или взрослом возрасте, что требует пожизненного скрининга углеводного обмена.

Динамическое наблюдение показало, что после хирургической коррекции макроглоссии и отмены инсулинотерапии пациентка демонстрирует адекватные темпы физического и психомоторного развития, подтверждая эффективность выбранной тактики ведения.

Неонатальная гипергликемия, сочетающаяся со ЗВУР и макроглоссией, является абсолютным показанием для проведения молекулярно-генетического исследования локуса 6q24 и хромосомы 6 (включая хромосомный микроматричный анализ) в первые недели жизни.

Подтверждение ТНСД-6q24 позволяет обосновать транзиторный характер заболевания, своевременно титровать и отменить инсулинотерапию при наступлении ремиссии, избегая ятрогенных гипогликемий.

Выявление изодисомии всей хромосомы 6 требует междисциплинарного подхода с привлечением челюстно-лицевых хирургов (при макроглоссии) и детских неврологов (для ранней коррекции задержки психомоторного развития).

Пациенты с ТНСД в фазе ремиссии нуждаются в регулярном диспансерном наблюдении детского эндокринолога (контроль HbA1c 1 раз в 3–6 месяцев, самоконтроль гликемии) ввиду высокой вероятности манифестации стойкого диабета в подростковом и взрослом возрасте.