1. Введение
Неонатальный сахарный диабет — редкое генетическое заболевание, встречающееся с частотой от 1:300 000 до 1:400 000 новорожденных
[1][2][1][2][3][4][1][5][5][13]
1. Отцовская однородительская изодисомия хромосомы 6: наличие двух копий хромосомы 6, унаследованных только от отца, без материнского вклада;
2. Дупликации области 6q24, унаследованные от отца: увеличение числа копий отцовской области 6q24;
3. Дефекты метилирования материнской хромосомы: нарушение нормального паттерна метилирования в области импринтинга 6q24, приводящее к нарушению экспрессии генов
[1][6]
Точный механизм, посредством которого аномалии 6q24 приводят к развитию ТНДМ, остается не полностью выясненным. В данной области хромосомы расположены два генакандидата: ZAC и HYMAI [7]. ZAC (Zinc finger protein, Apoptosis regulator and Cell cycle arrest regulator), также известный как PLAGL1 (Pleomorphic Adenoma Gene-Like 1) — регулятор транскрипции, который участвует в регуляции апоптоза и остановки клеточного цикла. Он также является регулятором рецептора 1-го типа для активирующего аденилатциклазу полипептида гипофиза (PACAP), который играет ключевую роль в регуляции секреции инсулина
[1][7][7][3][8][9]
Повышение уровня глюкозы в крови стимулирует усиленное поступление глюкозы в β-клетки. Внутри клетки глюкоза подвергается метаболизму в ходе гликолиза, что приводит к увеличению внутриклеточного соотношения АТФ/АДФ
[1][8][9][10][3][8][9][10][4][1][4][5][6]
Регуляция секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы
[11][12]
От законного представителя пациента получено письменное информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме.
2. Описание клинического случая
Анамнез жизни: ребенок от 2-й беременности, роды срочные в 37 недель гестации путём операции Кесарева сечения.
Во втором триместре (на 24-й неделе гестации) течение беременности осложнилось инфекционно-воспалительным процессом нижних отделов половых путей: были диагностированы уреаплазменный цервицит и кандидозный кольпит. Пациентка получала курс этиотропной антибактериальной и противогрибковой терапии (джозамицин [Вильпрафен], натамицин [Пимафуцин], а также местный комбинированный препарат неомицин + нистатин + полимиксин B [Полижинакс]). В третьем триместре, на 34-й неделе гестации, по данным комплексного динамического обследования была диагностирована плацентарная недостаточность в стадии субкомпенсации. На этом фоне сформировался синдром задержки развития плода (СЗРП) III степени тяжести (поздняя форма).
Родители не состоят в кровном родстве, русские по национальности. Наследственный анамнез: сахарный диабет у дедушки по линии отца.
Хромосомный микроматричный анализ родителям на текущем этапе не выполнялся. Проведение молекулярно-генетического обследования супружеской пары запланировано в рамках специализированного консультирования при подготовке к следующей беременности.
Анамнез заболевания: на 2 сутки жизни впервые выявлена гипергликемия 19,7 ммоль/л, с 7 суток начата внутривенная инсулинотерапия (Актрапид) в непрерывном режиме через линиомат. На фоне проводимой терапии колебания гликемии сохранялись, максимальное повышение гликемии 20–49 ммоль/л. В связи с отсутствием компенсации углеводного обмена на фоне инсулинотерапии ребенку была проведена телемедицинская консультация, рекомендовано лечение в РДКБ ФГАОУ ВО РНИМУ им. Пирогова Н.И. МЗ России г.Москва. По тяжести состояния ребенок в 1 месяц 5 дней был госпитализирован в ОРИТ РДКБ г.Москва, где проводилась инфузионно-корригирующая терапия, в/в инфузия аналогом инсулина ультракороткого действия Хумалог. После стабилизации состояния ребенок переведен в эндокринологическое отделение. Начато подкожное введение инсулина Хумалог, проведен курс индивидуальной медицинской реабилитации. За время нахождения в стационаре на фоне нормализации показателей гликемии проводилось постепенное снижение доз инсулина (от 0,6 ЕД/кг) до полной отмены. Показатель гликированного гемоглобина на момент поступления в РДКБ г.Москва был несколько повышен (6,7%), после чего показатели были в пределах нормы. Также на момент поступления была выявлена анемия неуточненного генеза (HGB — 77 г/л).
Гликемический профиль при поступлении и выписки в РДКБ г. Москва
Развитие анемического синдрома было обусловлено перинатальной гипоксией, развившейся на фоне синдрома задержки внутриутробного развития плода и хронической фетоплацентарной недостаточности.
В 10 месяцев жизни была повторная плановая госпитализация в эндокринологическое отделение РДКБ ФГАОУ ВО РНИМУ им. Пирогова Н. И. МЗ России г. Москва: проведено скрининговое обследование, консультирована неврологом, окулистом, декомпенсации углеводного обмена не выявлено. На основании данных обследования, генетического исследования изменена формулировка диагноза —
неонатальный сахарный диабет, транзиторная форма, обусловленная аномалией локуса 6q24 (потеря гетерозиготности хромосомы 6), фаза клинико-лабораторной ремиссии. Целевой уровень HbA1c < 6,5%.
Результаты физикального и лабораторно-инструментального исследования на первом году жизни ребенка
Состояние пациента: средней тяжести, самочувствие удовлетворительное. Сознание: ясное. Ребенок: контактен. Положение: активное. Масса тела: 12 кг. Индекс массы тела: 17,21. Рост: 83,5 см. Площадь поверхности тела: 0,53 кв.м. SDS роста -0,57. SDS MT +0,49.
Кожа: чистая, бледно-розовая. Слизистые оболочки: не изменены, влажные, розовые. Подкожно-жировая клетчатка развита: удовлетворительно. Лимфатические узлы: периферические лимфоузлы пальпируются мелкие подвижные, безболезненные. Кожа над ними не изменена. Мышечная система развита удовлетворительно. Форма грудной клетки: правильная. Суставы: не изменены, движения в суставах в полном объеме, безболезненные. Частота дыхания: 26 в мин. Одышки нет. Катаральные явления: нет. Зев: не гиперемирован, миндалины не увеличены, без наложений. Носовое дыхание: свободное, отделяемого нет. Дыхание: пуэрильное, проводится равномерно во все отделы. Хрипы: нет. Пульс: 88 в мин. Ритм: правильный. ЧСС: 88 в мин. А/Д (правая рука): 90/55 мм.рт.ст. Тоны сердца: ритмичные, ясные. Шум: отсутствует. Язык: чистый, влажный. Склеры: не изменены. Живот: мягкий, безболезненный, доступен глубокой пальпации. Печень: пальпируется, у края реберной дуги, пальпация безболезненная. Селезенка: не пальпируется. Стул: регулярный, оформленный, без патологических примесей. Мочеиспускание: безболезненное, диурез адекватный.
Психическое развитие: задержка психомоторного развития, задержка психоречевого развития.
Эндокринологический статус: щитовидная железа не увеличена, мягкая, эластичная при пальпации нарушения функции нет. Надпочечники клинических признаков нарушения функции нет. Наружные половые органы сформированы по женскому типу, правильно. Половое развитие по Таннеру 1.
Лабораторное обследование.
1. ОАК: WBC 9,46*109/л, HGB 135 г/л, RBC 4,72*1012/л, PLT 276*109/л, СОЭ 3 мм/ч, нейтрофилы 18,4%, лимфоциты 67,3%, моноциты 10,5%, эозинофилы 3,2%, базофилы 0,5%. Все показатели в пределах нормы.
2. ОАМ: светло-желтая, прозрачная, удельный вес 1.018, кислотность 6 ед. pH, глюкоза отрицательный, кетоновые тела отрицательный, белок, нитриты, эритроциты, лейкоциты, уробилиноген не определяются. Все показатели в пределах нормы.
3. Биохимический анализ крови: общий белок 69,0 г/л, натрий 138 ммоль/л, калий 5,3 ммоль/л, билирубин общий 5,0 мкмоль/л, холестерин общий 3,35 ммоль/л, триглицериды 0,65 ммоль/л, АЛТ 27,0 Ед/л, АСТ 40,0 Ед/л. Все показатели в пределах возрастной нормы.
4. Гликированный гемоглобин соответствует норме 4,8%.
5. Инсулин незначительно снижен 1,84 мЕд/л (N=2-25 мЕд/л).
Инструментальное обследование.
1. ЭКГ: синусовая аритмия ЧСС 84–107 в минуту. Вертикальное положение ЭОС.
2. УЗИ органов брюшной полости: эхо признаки реактивных изменений поджелудочной железы.
3. УЗИ щитовидной железы без патологии
Консультация челюстно-лицевого хирурга: макроглоссия, состояние после клиновидной резекции языка по Обвигезера. Повторное хирургическое вмешательство не показано.
Результаты генетического обследования (хромосомный микроматричный анализ с использованием олигонуклеотидных микроматриц Agilent SurePrintG3CGH+SNP Array Kit 4х180K): обнаружен патогенный участок потери гетерозиготности длинного (q) плеча хромосомы 6 и короткого (р) плеча.
Пациенту даны рекомендации: контроль гликемии с помощью глюкометра 4–6 раз в сутки, при стойком повышении гликемии выше 12–14 ммоль/л решать вопрос о повторной инициации инсулинотерапии; питание по возрасту, индивидуальный стол с ограничением легкоусвояемых углеводов; консультация эндокринолога через 3 месяца.
3. Обсуждение
Представленный клинический случай демонстрирует как классические проявления, так и редкие индивидуальные особенности ТНСД, обусловленного генетической патологией хромосомы 6 (6q24).
Типичные клинические и генетические черты данного случая, полностью соответствующие классическому фенотипу ТНСД-6q24, включают:
1. Выраженную ЗВУР: ребенок родился на 37-й неделе гестации с массой тела 2080 г (SDS массы тела < −2), что обусловлено внутриутробным дефицитом инсулина — главного анаболического фактора плода.
2. Манифестацию гипергликемии в первые дни жизни: манифестация на 2-е сутки с высокими показателями гликемии (до 49 ммоль/л) и потребностью в интенсивной инсулинотерапии характерна для данной формы моногенного диабета.
3. Транзиторный характер углеводных нарушений: постепенное снижение потребности в инсулине с последующей полной отменой и достижением стойкой клинико-лабораторной ремиссии на первом году жизни (нормализация уровня HbA1c и показателей гликемии) отражает естественное течение 6q24-ТНСД.
4. Генетическую этиологию: подтверждение поражения хромосомы 6, вызывающего гиперекспрессию импринтированных генов PLAGL1 и HYMAI.
Отличительные особенности (отклонения от классического течения):
1. Степень выраженности макроглоссии и необходимость хирургического лечения: хотя макроглоссия встречается примерно у 45–50% пациентов с 6q24-ТНСД, в большинстве описанных случаев она носит умеренный характер и постепенно регрессирует самостоятельно. В описываемом нами случае макроглоссия была жизнеугрожающей: она вызывала обструкцию верхних дыхательных путей и невозможность самостоятельного питания, что потребовало проведения радикального хирургического вмешательства — клиновидной резекции языка.
2. Масштаб молекулярно-генетического дефекта (полная изодисомия хромосомы 6): по данным хромосомного микроматричного анализа, выявленный участок потери гетерозиготности охватывал не только изолированный локус 6q24 (как при микродупликациях или точечных дефектах метилирования), а распространялся на длинное и короткое плечо 6-й хромосомы. Это свидетельствует об отцовской однородительской изодисомии всей хромосомы 6. Наличие протяженной изодисомии по всей хромосоме создает потенциальный риск гомозиготизации латентных мутаций и проявления аутосомно-рецессивных заболеваний, если отец является их носителем.
Генетическое подтверждение имеет определяющее значение для прогноза: несмотря на достигнутую ремиссию, родители проинформированы о высокой вероятности рецидива сахарного диабета в подростковом или взрослом возрасте, что требует пожизненного скрининга углеводного обмена.
Динамическое наблюдение показало, что после хирургической коррекции макроглоссии и отмены инсулинотерапии пациентка демонстрирует адекватные темпы физического и психомоторного развития, подтверждая эффективность выбранной тактики ведения.
4. Заключение
Неонатальная гипергликемия, сочетающаяся со ЗВУР и макроглоссией, является абсолютным показанием для проведения молекулярно-генетического исследования локуса 6q24 и хромосомы 6 (включая хромосомный микроматричный анализ) в первые недели жизни.
Подтверждение ТНСД-6q24 позволяет обосновать транзиторный характер заболевания, своевременно титровать и отменить инсулинотерапию при наступлении ремиссии, избегая ятрогенных гипогликемий.
Выявление изодисомии всей хромосомы 6 требует междисциплинарного подхода с привлечением челюстно-лицевых хирургов (при макроглоссии) и детских неврологов (для ранней коррекции задержки психомоторного развития).
Пациенты с ТНСД в фазе ремиссии нуждаются в регулярном диспансерном наблюдении детского эндокринолога (контроль HbA1c 1 раз в 3–6 месяцев, самоконтроль гликемии) ввиду высокой вероятности манифестации стойкого диабета в подростковом и взрослом возрасте.