COMPARATIVE ANALYSIS OF THE ANTI-INFLAMMATORY ACTIVITY OF SOME NONSTEROIDAL ANTI-INFLAMMATORY DRUGS

Объемы продаж нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в аптечных учреждениях во всем мире, так и в Российской Федерации (РФ) занимают одну из доминирующих позиций [1]. Уникальность терапевтического воздействия объясняется сочетанием нескольких видов активностей (противовоспалительной, анальгезирующей, жаропонижающей, в некоторых случаях и антитромботической). Представленный синергизм воздействия определяет эффективность и востребованность данной группы в качестве противовоспалительных средств, для снижения болевой чувствительности [2]. Подчас выраженное противовоспалительное действие НПВП детерминирует обезболивающее действие, которое проявляет себя более выраженной анальгезией, сопоставимой по силе с группой опиатов [2], [3].

Практику современного клинического фармаколога сложно представить без данной группы. Наиболее частое назначение используется для симптоматической коррекции проявлений ревматологических заболеваний. Около 18 миллионов человек в РФ являются пациентами с различного рода диагнозами данной патологии [4].

НПВП отличает не только востребованность, но гетерогенность по проявлению того или иного эффекта. На данный момент в современной клинической фармакологии используется более двух десятков представителей этой группы. Гетерогенность НПВП заключена в том, что данная фармакологическая группа имеет представителей с различной химической структурой, разнообразен и механизм действия, что опосредованно сказывается как на самом назначении к использованию, так и на прогнозируемом нежелательном побочном действии (переносимость препарата) [5], [7], [8]. Базовый объединяющий механизм действия НПВП – ингибирование группы ферментов циклооксигеназы (ЦОГ), синтезирующих простаноиды (тромбоксаны, простагландины, простациклины), которые в свою очередь являются патофизиологическими медиаторами воспалительного процесса и отвечают за проявления болевой чувствительности (гипертермия, отек, боль). Классически, с точки зрения клинической фармакологии НПВП удобнее классифицировать следующим образом [5], [8]:

- неизбирательные (неселективные) ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2 это традиционные противовоспалительные средства.

- избирательные (селективные) ингибиторы ЦОГ-2. Они так же могут оказывать действие и на ЦОГ-1, но оно выраженно незначительно.

- высокоизбирательные (высокоселективные) ингибиторы ЦОГ-2, на ЦОГ-1 не оказывается существенного влияния.

Широкомасштабный ассортимент НПВП на фармацевтическом рынке создает сложности клиническому фармакологу в плане формирования назначения с точки зрения рациональности, но такое многообразие НПВП позволяет также найти препарат, максимально персонализированный под определенную группу пациентов. Прогнозируемый терапевтический эффект рассчитывается исходя из многих факторов, но ключевое значение имеют особенности функционирования клиренса пациента (биотрансформация, метаболизм) и активное количество препарата, которое попадет в системное кровяное русло (биодоступность) [9]. Биодоступность в свою очередь зависит от пути введения и лекарственной формы препарата. Профиль безопасности назначения складывается из метаболической биотрансформации препарата, а также его возможном взаимодействии с другими лекарственными средствами в комплексной терапии [5], [9].

Цель исследования: проведение экспериментального сравнительного анализа по противовоспалительной активности НПВП: кеторолак, кетопрофен, диклофенак, индометацин.

Протокол исследования соответствовал требованиям: «Об утверждении правил лабораторной практики» и Европейскому стандарту по работе с лабораторными животными.

Дизайн эксперимента:

Модель: «ватная гранулема» («фетровая гранулема»).

Лабораторные животные: 40 крыс, без породы, масса тела 190,0-220,0.

8 особей в каждой экспериментальной группе+ контроль.

Исследуемые вещества:

Кеторолак 6,5мг/кг

Кетопрофен 16,5мг/кг

Диклофенак 16,5мг/кг

Индометацин 12,5 мг/кг

Экспериментальная доза скорректирована c учетом "to convert an animal in mg/kg": 6 [10].

Длительность исследования: 7 суток

Вспомогательные вещества:

Спирт медицинский, раствор 70% (обработка швов)

Хлоралгидрат, раствор из расчета 300 мг на кг массы тела (наркоз)

Методология:

Под наркозом депилировалась спинная шерсть лабораторных животных с последующим прорезом дермы и подкожно-жировой клетчатки. В полученную каверну вводилась стерильная, высушенная ватная сфера (шарик 15 мг). Далее рана зашивалась, животные после проведения оперативного вмешательства были разделены на экспериментальные группы и группу «контроль». Исследуемые вещества поступали в организм лабораторных животных принудительно через зондирование, каждый день в одно и то же время (10.00 утра). Группа «контроль» получала эквивалент объема воды.

По истечении экспериментального исследования ватная сфера, выстланная молодой соединительной тканью (гранулятом) извлекалась, взвешивалась до константного веса.

Обработка полученных данных: Statistica 6.0. for Windows с учетом среднеквадратичного колебания, методология основана на распределении Стьюдента (Т- критерий) и U test Mann-Whithney. Представлены средним интервалом (M+m).

Экссудативную фазу статистически значимо подавляли все исследуемые вещества. Отчетливо выраженный антифлагогенный эффект проявился у индометацина и диклофенака в 2 раза более выражен (по отношению к контролю). Предположительно механизм связан с выраженным аффинететом к ингибированию ЦОГ -1 и ЦОГ-2. Опосредовано, подавляется чувствительность рецепторов к воспалительным медиаторам. Помимо этого диклофенак частично влияет на баланс интерлейкинов, (снижает интерлейкина-6 и повышает интерлейкин-10), уменьшается выброс свободнорадикальных факторов кислорода, это помогает локализовать процесс воспаления и снизить выход экссудата в полости и ткани [7], [8]. Кеторолак и кетопрофен показали примерно схожий противоэкссудативный эффект, в 1,9 раза преобладаюий в сравнении с контролем.

Завершающий этап воспалительного процесса, независимо от этиологии, направлен на реставрацию функциональной способности поврежденной структуры [3], [8]. Сохранить максимальную функциональность возможно при препятствовании разрастанию фиброзно-гранулярных компонентов (антипролиферативное действие). В пролиферативную фазу достоверное отмечено снижение образования фиброзно-гранулярных компонентов по отношению к группе «контроль» у всех исследуемых веществ: антипролиферативный эффект, который наиболее выражен у индометацина в 3,4 раза и кеторолака 3,0 раза, у кетопрофена и диклофенака в 2,96 раза (по отношению к контролю).

Опираясь на статистические данные продаж, наиболее назначаемые НПВП это традиционные, неизбирательные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2: ибупрофен, кеторолак, диклофенак, кетопрофен, индометацин [1]. Для рационального подбора НПВП с максимальным терапевтическим действием значение имеет принципиальная оценка особенностей препарата и состояние организма пациента. Данное исследование подчеркнуло, что индометацин и диклофенак наиболее очевидно снимают проявление экссудации, а наиболее выраженным антипролиферативным эффектом, обладают индометацина и кеторолака.