Evaluation of temperature sensitivity using TIP-TERM as a method for the early diagnosis of cardiovascular autonomic neuropathy in type 2 diabetes mellitus
Evaluation of temperature sensitivity using TIP-TERM as a method for the early diagnosis of cardiovascular autonomic neuropathy in type 2 diabetes mellitus
Abstract
Cardiovascular autonomic neuropathy (CAN) is one of the most prognostically unfavourable complications of type 2 diabetes mellitus (T2DM), associated with a high risk of painless myocardial ischaemia, sudden cardiac death and asymptomatic hypoglycaemia. Early diagnosis of CAN is challenging: gold-standard methods are expensive and invasive, and standard tests only detect the condition at advanced stages. A scoring system for assessing temperature sensitivity using the TIP-TERM device has been suggested as a simple and non-invasive screening method for damage to small nerve fibres, which underlies CAN.
Objective: to evaluate the diagnostic significance of the TIP-TERM temperature sensitivity score and to determine the optimal threshold value for detecting CAN in patients with type 2 diabetes.
The prospective cohort study included 72 patients with confirmed type 2 diabetes (aged 36–70 years). All patients underwent high-frequency Doppler ultrasound (HFDU) with a cold test to assess vasomotor response; based on the results, patients were divided into a group with an intact (n = 36) and a group with an abnormal reaction (n = 36) (CAN diagnostic criterion). Temperature sensitivity was determined using the detailed TIP-TERM scoring scale (0–5 points). Statistical analysis was performed using ROC analysis, with calculation of the area under the curve (AUC), sensitivity, specificity and predictive values.
The median TIP-TERM score in the group with an abnormal vasomotor reaction was 4 [3;4], compared with 2 [1;2] in the group with a normal reaction (p<0.001). ROC analysis demonstrated the method’s high diagnostic performance: AUC 0.88 (95% CI 0.80–0.96). The optimal threshold value, determined using the Youden index, was >2 points. At this threshold, sensitivity was 86.1% (95% CI 70.5–94.3%), specificity was 80.6% (95% CI 64.0–91.2%), positive predictive value was 81.6%, and negative predictive value was 85.3%.
The TIP-TERM temperature sensitivity score, with a threshold value of >2 points, is a highly informative, non-invasive tool for screening for CAN in patients with type 2 diabetes. A two-stage diagnostic algorithm is recommended: if the score is ≤2, the patient remains under observation; if the score is >2, confirmatory diagnostic tests are required (ultrasound echocardiography with a cold test or cardiovascular reflex tests).
1. Введение
Сахарный диабет 2 типа (СД2) сохраняет статус одной из ведущих медико-социальных проблем: в Российской Федерации число зарегистрированных пациентов приближается к пяти миллионам , . В спектре хронических осложнений диабета значимую долю занимает диабетическая нейропатия, охватывающая до половины больных . Кардиоваскулярная автономная нейропатия (КАН) представляет собой наиболее угрожающую форму поражения тонких нервных волокон, возникающую вследствие повреждения симпатических и парасимпатических путей, обеспечивающих иннервацию сердца и сосудистого русла. Наличие КАН сопряжено с возрастанием общей смертности в 2–5 раз и тесно ассоциировано с безболевой ишемией миокарда, внезапной сердечной смертью, ортостатической гипотензией, а также — с бессимптомными гипогликемическими эпизодами .
Центральной проблемой остаётся позднее выявление КАН. Общепризнанные эталонные методы верификации нейропатии тонких волокон, такие как биопсия кожи с определением плотности внутриэпидермальных нервных окончаний и количественное сенсорное тестирование, отличаются инвазивностью, высокой стоимостью и малой доступностью в широкой клинической практике . Стандартные кардиоваскулярные рефлекторные пробы фиксируют нарушения преимущественно на выраженных стадиях патологического процесса, а клинические опросники и шкалы осмотра остаются субъективными и характеризуются низкой диагностической чувствительностью . В связи с этим поиск простого, неинвазивного и количественного инструмента для первичного скрининга КАН приобретает особую актуальность.
Известно, что тонкие нервные волокна (слабомиелинизированные Аδ и немиелинизированные С-волокна) обеспечивают проведение холодовых и тепловых стимулов, причём их дисфункция нередко опережает вовлечение толстых миелинизированных волокон. Это создаёт патофизиологическую предпосылку для использования портативных термотестеров, таких как TIP-TERM (стержень с двумя концами, имеющими различную температуру), в качестве инструментов ранней диагностики автономной нейропатии, особенно на этапе, когда кардиоваскулярные рефлекторные тесты ещё не демонстрируют значимых отклонений .
Оценка температурной чувствительности прибором TIP-TERM позволяет в порядковом выражении (в баллах) определить степень сохранности холодового и теплового восприятия в различных анатомических зонах. В ранее проведённом нами исследовании впервые предложена детализированная балльная система TIP-TERM (0 — норма, 1 — основание пальцев, 2 — середина стопы, 3 — середина лодыжек, 4 — середина голени, 5 — уровень колена) как скрининговый инструмент диагностики нейропатии тонких волокон .
Цель исследования: оценить диагностическую значимость балльной оценки температурной чувствительности TIP-TERM и установить оптимальное пороговое значение для выявления кардиоваскулярной автономной нейропатии у пациентов с СД2.
2. Методы и принципы исследования
В проспективное когортное исследование, выполненное на базе 1-й клиники терапии усовершенствования врачей Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова, в период с октября 2022 г. по октябрь 2025 г. последовательно включали пациентов с верифицированным диагнозом СД2. Критериями включения служили возраст от 36 до 70 лет и отсутствие критериев исключения.
В исследование не допускались больные с недиабетической нейропатией, заболеваниями артерий нижних конечностей, признаками системного воспалительного ответа, флегмоной или гангреной стопы, уровнем гликозилированного гемоглобина (HbA1c) ≥10%, острыми осложнениями СД на момент скрининга, диабетической нефропатией со снижением расчётной скорости клубочковой фильтрации ≤30 мл/мин/1,73 м², фибрилляцией предсердий, имплантированным электрокардиостимулятором, а также хроническими соматическими и социально значимыми заболеваниями в стадии декомпенсации. Итоговую выборку составили 72 пациента.
Всем пациентам выполняли высокочастотную ультразвуковую допплерография (ВЧУДГ) с холодовой пробой. Исследование проводили на аппарате «Минимакс-Допплер-К» (Россия), оснащённом датчиком с частотой 20 МГц, в помещении с постоянной температурой воздуха 22–24 °C после 15-минутной адаптации пациента. Датчик фиксировали на ногтевом валике III пальца кисти. Регистрировали среднюю линейную скорость кровотока (Vm, см/с) в покое, после чего кисть обкладывали льдом на 60 с и повторно измеряли Vm. Вазомоторную реакцию оценивали следующим образом: нормальной считали снижение Vm на 30–50% от исходного уровня; патологической — падение менее чем на 30%, отсутствие изменений или парадоксальное увеличение скорости кровотока .
По результатам холодовой ВЧУДГ вся когорта была разделена на две группы сопоставимой численности: группа с сохранной (нормальной) вазомоторной реакцией (n=36) и группа с патологической реакцией (n=36). Последняя рассматривалась как эквивалент КАН (нарушение периферической вазоконстрикции тесно связано с автономной дисрегуляцией ).
Оценку температурной чувствительности методом TIP-TERM проводили на симметричных участках нижних конечностей — тыле стопы и передней поверхности голени. Выраженность нарушений градуировали по детализированной балльной шкале: 0 — нормальная чувствительность, 1 — нарушение до основания пальцев, 2 — до середины стопы, 3 — до середины лодыжек, 4 — до середины голени, 5 — до уровня колена. Для каждого пациента фиксировали максимальный балл, зарегистрированный в любой из обследованных зон.
Статистическую обработку данных проводили с использованием пакетов программ Statistica 10 и Microsoft Excel. Нормальность распределения количественных признаков проверяли критерием Шапиро-Уилка. Если оно отличалось от нормального, межгрупповые сравнения выполняли с помощью U-критерия Манна-Уитни. Распределение оценок TIP-TERM в баллах сравнивали по критерию Хи-квадрат Пирсона. Диагностическую ценность балльной оценки температурной чувствительности в выявлении патологической вазомоторной реакции оценивали методом ROC-анализа. Рассчитывали площадь под кривой (AUC), чувствительность (Se), специфичность (Sp), положительную прогностическую ценность (PPV) и отрицательную прогностическую ценность (NPV). Пороговое значение балла TIP-TERM определяли по максимальной величине индекса Юдена (Se+Sp–1). Различия считали статистически значимыми при p<0,05.
3. Основные результаты
В исследование включено 72 пациента: 42 (58,3%) мужчины и 30 (41,7%) женщин. Средний возраст пациентов составил 58,4±7,1 года, длительность сахарного диабета 2 типа (СД2) — 9,8±4,2 года. Синдром диабетической стопы в анамнезе отмечен у 14 (19,4%) пациентов.
Группы с нормальной (n=36) и патологической (n=36) вазомоторной реакцией были сопоставимы по полу, возрасту и длительности СД2 (p>0,05 для всех сравнений). Медианный балл по шкале TIP-TERM во всей выборке составил 3 [2;4].
При сравнении показателей TIP-TERM между группами установлено, что в группе с нормальной вазомоторной реакцией медиана балла составила 2 [1;2] (диапазон 0–5), а в группе с патологической реакцией — 4 [3;4] (диапазон 0–5). Различия в распределении бальных оценок в сравниваемых группах представлены на рисунке 1 (p<0,001) (рис. 1).
Распределение баллов TIP‑TERM в группах с нормальной и патологической вазомоторной реакцией
критерий Хи-квадрат Пирсона
Нормализованная столбчатая диаграмма распределения пациентов по баллам TIP-TERM в группах с нормальной и патологической вазомоторной реакцией
по оси Y – доля пациентов в каждой группе (%); видно, что пороговое значение >2 баллов оптимально разделяет группы
Оптимальное пороговое значение, определённое по индексу У. Дж. Юдена, составило >2 баллов. При данном пороге чувствительность метода составила 86,1% (95% ДИ 70,5–94,3%), а специфичность — 80,6% (95% ДИ 64,0–91,2%).
ROC-кривая для балльной оценки TIP-TERM при выявлении КАН. AUC = 0,88 (95% ДИ 0,80-0,96)
оптимальный порог >2 баллов (красная точка): чувствительность 86,1%, специфичность 80,6%; пунктирная диагональ – случайный классификатор
Точечная диаграмма индивидуальных значений баллов TIP-TERM:
зелёные точки – пациенты с нормальной вазомоторной реакцией; красные – с патологической (КАН); горизонтальная пунктирная линия – порог >2 баллов (проведена на уровне 2,5)
ложноотрицательные случаи (КАН при балле ≤2) – 5 пациентов, ложноположительные (норма при балле >2) – 7 пациентов
4. Обсуждение
Полученные результаты демонстрируют, что балльная оценка температурной чувствительности TIP-TERM с пороговым значением >2 баллов представляет собой высокоинформативный скрининговый инструмент для идентификации пациентов с высокой вероятностью КАН. Как видно из рисунка 1, распределение баллов в группах значимо различается. Чувствительность 86,1% позволяет выявить подавляющее большинство больных с патологической вазомоторной реакцией, тогда как специфичность 80,6% минимизирует риск гипердиагностики (рис. 3 и 4). Площадь под ROC-кривой 0,88 классифицирует модель как отличную. Эти показатели существенно превосходят возможности рутинных клинических шкал, которые обладают ограниченной чувствительностью на ранних стадиях нейропатии тонких волокон .
Патофизиологическую основу выявленной связи составляет общность поражения тонких нервных волокон при СД2. Температурная чувствительность опосредуется слабомиелинизированными Аδ-волокнами (холод) и немиелинизированными С-волокнами (тепло), которые одними из первых страдают в условиях хронической гипергликемии, окислительного стресса и микроангиопатии vasa nervorum , . Параллельно с этим дегенерация симпатических и парасимпатических тонких волокон, иннервирующих сердце и сосуды, лежит в основе КАН . Именно поэтому дисфункция периферической температурной чувствительности тесно связана с нарушением вазомоторной реактивности, регистрируемым при холодовой пробе, и может служить её прямым маркером .
Преимущества TIP-TERM становятся особенно очевидными при сопоставлении с традиционными диагностическими подходами. Стандартный неврологический осмотр с использованием монофиламента и камертона ориентирован преимущественно на толстые миелинизированные волокна и недостаточно чувствителен к изолированному поражению тонких волокон . Субъективные опросники симптомов не позволяют количественно градуировать выраженность сенсорного дефицита. В отличие от них, TIP-TERM обеспечивает воспроизводимую балльную оценку, напрямую отражающую функциональное состояние Аδ- и С-волокон. По своим операционным характеристикам метод сопоставим с другими скрининговыми инструментами тонковолоконной нейропатии, в частности с Neuropad, оценивающим судомоторную функцию (чувствительность 85–95%, специфичность 70–80%) , однако тестирование именно температурной чувствительности представляется патофизиологически более достоверным способом диагностики КАН.
Сравнение с референсным методом — ВЧУДГ с холодовой пробой, достигающей, по ранее опубликованным данным, чувствительности 94% и специфичности 86% в детекции КАН — обосновывает двухэтапный алгоритм. На первом этапе всем пациентам с СД2 целесообразно выполнять скрининг с помощью TIP-TERM: при балле ≤2 вероятность КАН низка, и больной остаётся под динамическим наблюдением; при балле >2 пациент направляется на подтверждающую инструментальную верификацию (ВЧУДГ с холодовой пробой либо кардиоваскулярные рефлекторные тесты). Такой подход не только сдерживает гипердиагностику, но и оптимизирует нагрузку на специализированное оборудование. Экономическая обоснованность алгоритма определяется низкой стоимостью прибора TIP-TERM, простотой и быстротой процедуры (2–3 минуты), а также возможностью её выполнения в первичном звене здравоохранения .
Результаты настоящего исследования согласуются с данными нашей предшествующей работы , в которой была впервые предложена детализированная балльная шкала TIP-TERM, и расширяют представления о её диагностической ценности именно в отношении кардиоваскулярной формы автономной нейропатии. В совокупности это позволяет рассматривать балльную оценку температурной чувствительности как надёжный, доступный и патогенетически обоснованный скрининговый инструмент для раннего выявления КАН у пациентов с СД2.
5. Заключение
Результаты исследования свидетельствуют о том, что простая и неинвазивная балльная оценка температурной чувствительности с помощью устройства TIP-TERM (порог >2 баллов) обладает высокой диагностической эффективностью в выявлении кардиоваскулярной автономной нейропатии при сахарном диабете 2 типа. На основании полученных данных обоснован двухэтапный алгоритм: первоначально всем пациентам выполняется скрининг TIP-TERM, и только при превышении порогового балла проводится подтверждающая инструментальная диагностика — высокочастотная допплерография с холодовой пробой или кардиоваскулярные тесты. Такая тактика даёт возможность своевременно идентифицировать больных с высоким риском развития безболевой ишемии, внезапной кардиальной смерти и эпизодов бессимптомной гипогликемии. Широкое внедрение метода в клиническую практику эндокринологов и терапевтов позволит стандартизировать первичный скрининг поражения тонких нервных волокон и, в конечном счёте, улучшить прогноз заболевания.