1. Введение

Сахарный диабет 2 типа (СД2) сохраняет статус одной из ведущих медико-социальных проблем: в Российской Федерации число зарегистрированных пациентов приближается к пяти миллионам [1], [2]. В спектре хронических осложнений диабета значимую долю занимает диабетическая нейропатия, охватывающая до половины больных [3]. Кардиоваскулярная автономная нейропатия (КАН) представляет собой наиболее угрожающую форму поражения тонких нервных волокон, возникающую вследствие повреждения симпатических и парасимпатических путей, обеспечивающих иннервацию сердца и сосудистого русла. Наличие КАН сопряжено с возрастанием общей смертности в 2–5 раз и тесно ассоциировано с безболевой ишемией миокарда, внезапной сердечной смертью, ортостатической гипотензией, а также — с бессимптомными гипогликемическими эпизодами [4].

Центральной проблемой остаётся позднее выявление КАН. Общепризнанные эталонные методы верификации нейропатии тонких волокон, такие как биопсия кожи с определением плотности внутриэпидермальных нервных окончаний и количественное сенсорное тестирование, отличаются инвазивностью, высокой стоимостью и малой доступностью в широкой клинической практике [5]. Стандартные кардиоваскулярные рефлекторные пробы фиксируют нарушения преимущественно на выраженных стадиях патологического процесса, а клинические опросники и шкалы осмотра остаются субъективными и характеризуются низкой диагностической чувствительностью [6]. В связи с этим поиск простого, неинвазивного и количественного инструмента для первичного скрининга КАН приобретает особую актуальность.

Известно, что тонкие нервные волокна (слабомиелинизированные Аδ и немиелинизированные С-волокна) обеспечивают проведение холодовых и тепловых стимулов, причём их дисфункция нередко опережает вовлечение толстых миелинизированных волокон. Это создаёт патофизиологическую предпосылку для использования портативных термотестеров, таких как TIP-TERM (стержень с двумя концами, имеющими различную температуру), в качестве инструментов ранней диагностики автономной нейропатии, особенно на этапе, когда кардиоваскулярные рефлекторные тесты ещё не демонстрируют значимых отклонений [7].

Оценка температурной чувствительности прибором TIP-TERM позволяет в порядковом выражении (в баллах) определить степень сохранности холодового и теплового восприятия в различных анатомических зонах. В ранее проведённом нами исследовании впервые предложена детализированная балльная система TIP-TERM (0 — норма, 1 — основание пальцев, 2 — середина стопы, 3 — середина лодыжек, 4 — середина голени, 5 — уровень колена) как скрининговый инструмент диагностики нейропатии тонких волокон [8].

Цель исследования: оценить диагностическую значимость балльной оценки температурной чувствительности TIP-TERM и установить оптимальное пороговое значение для выявления кардиоваскулярной автономной нейропатии у пациентов с СД2.

2. Методы и принципы исследования

В проспективное когортное исследование, выполненное на базе 1-й клиники терапии усовершенствования врачей Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова, в период с октября 2022 г. по октябрь 2025 г. последовательно включали пациентов с верифицированным диагнозом СД2. Критериями включения служили возраст от 36 до 70 лет и отсутствие критериев исключения.

В исследование не допускались больные с недиабетической нейропатией, заболеваниями артерий нижних конечностей, признаками системного воспалительного ответа, флегмоной или гангреной стопы, уровнем гликозилированного гемоглобина (HbA1c) ≥10%, острыми осложнениями СД на момент скрининга, диабетической нефропатией со снижением расчётной скорости клубочковой фильтрации ≤30 мл/мин/1,73 м², фибрилляцией предсердий, имплантированным электрокардиостимулятором, а также хроническими соматическими и социально значимыми заболеваниями в стадии декомпенсации. Итоговую выборку составили 72 пациента.

Всем пациентам выполняли высокочастотную ультразвуковую допплерография (ВЧУДГ) с холодовой пробой. Исследование проводили на аппарате «Минимакс-Допплер-К» (Россия), оснащённом датчиком с частотой 20 МГц, в помещении с постоянной температурой воздуха 22–24 °C после 15-минутной адаптации пациента. Датчик фиксировали на ногтевом валике III пальца кисти. Регистрировали среднюю линейную скорость кровотока (Vm, см/с) в покое, после чего кисть обкладывали льдом на 60 с и повторно измеряли Vm. Вазомоторную реакцию оценивали следующим образом: нормальной считали снижение Vm на 30–50% от исходного уровня; патологической — падение менее чем на 30%, отсутствие изменений или парадоксальное увеличение скорости кровотока [9].

По результатам холодовой ВЧУДГ вся когорта была разделена на две группы сопоставимой численности: группа с сохранной (нормальной) вазомоторной реакцией (n=36) и группа с патологической реакцией (n=36). Последняя рассматривалась как эквивалент КАН (нарушение периферической вазоконстрикции тесно связано с автономной дисрегуляцией [10]).

Оценку температурной чувствительности методом TIP-TERM проводили на симметричных участках нижних конечностей — тыле стопы и передней поверхности голени. Выраженность нарушений градуировали по детализированной балльной шкале: 0 — нормальная чувствительность, 1 — нарушение до основания пальцев, 2 — до середины стопы, 3 — до середины лодыжек, 4 — до середины голени, 5 — до уровня колена. Для каждого пациента фиксировали максимальный балл, зарегистрированный в любой из обследованных зон.

Статистическую обработку данных проводили с использованием пакетов программ Statistica 10 и Microsoft Excel. Нормальность распределения количественных признаков проверяли критерием Шапиро-Уилка. Если оно отличалось от нормального, межгрупповые сравнения выполняли с помощью U-критерия Манна-Уитни. Распределение оценок TIP-TERM в баллах сравнивали по критерию Хи-квадрат Пирсона. Диагностическую ценность балльной оценки температурной чувствительности в выявлении патологической вазомоторной реакции оценивали методом ROC-анализа. Рассчитывали площадь под кривой (AUC), чувствительность (Se), специфичность (Sp), положительную прогностическую ценность (PPV) и отрицательную прогностическую ценность (NPV). Пороговое значение балла TIP-TERM определяли по максимальной величине индекса Юдена (Se+Sp–1). Различия считали статистически значимыми при p<0,05.

3. Основные результаты

В исследование включено 72 пациента: 42 (58,3%) мужчины и 30 (41,7%) женщин. Средний возраст пациентов составил 58,4±7,1 года, длительность сахарного диабета 2 типа (СД2) — 9,8±4,2 года. Синдром диабетической стопы в анамнезе отмечен у 14 (19,4%) пациентов.

Группы с нормальной (n=36) и патологической (n=36) вазомоторной реакцией были сопоставимы по полу, возрасту и длительности СД2 (p>0,05 для всех сравнений). Медианный балл по шкале TIP-TERM во всей выборке составил 3 [2;4].

При сравнении показателей TIP-TERM между группами установлено, что в группе с нормальной вазомоторной реакцией медиана балла составила 2 [1;2] (диапазон 0–5), а в группе с патологической реакцией — 4 [3;4] (диапазон 0–5). Различия в распределении бальных оценок в сравниваемых группах представлены на рисунке 1 (p<0,001) (рис. 1).

Анализ распределения пациентов в зависимости от балла по шкале TIP-TERM показал, что в диапазоне 0–2 балла преобладали лица с нормальной вазомоторной реакцией, тогда как в диапазоне 3–5 баллов — лица с патологической реакцией. Наибольшей информативностью характеризовался балл «два»: среди 18 пациентов с данным баллом нормальная вазомоторная реакция зафиксирована у 16 (88,9%), патологическая — у 2 (11,1%). При балле 3 патологическая реакция выявлена у 10 из 15 пациентов (66,7%). Полное распределение представлено на рисунке 2.

ROC-анализ балльной оценки по шкале TIP-TERM относительно наличия патологической вазомоторной реакции (критерий КАН) показал площадь под кривой (AUC) 0,88 (95% доверительный интервал 0,80-0,96), что соответствует отличному качеству диагностической модели (рис. 3).

Оптимальное пороговое значение, определённое по индексу У. Дж. Юдена, составило >2 баллов. При данном пороге чувствительность метода составила 86,1% (95% ДИ 70,5–94,3%), а специфичность — 80,6% (95% ДИ 64,0–91,2%).

Положительная прогностическая ценность (PPV) оценки составила 81,6%, отрицательная прогностическая ценность (NPV) — 85,3% (рис. 4).

4. Обсуждение

Полученные результаты демонстрируют, что балльная оценка температурной чувствительности TIP-TERM с пороговым значением >2 баллов представляет собой высокоинформативный скрининговый инструмент для идентификации пациентов с высокой вероятностью КАН. Как видно из рисунка 1, распределение баллов в группах значимо различается. Чувствительность 86,1% позволяет выявить подавляющее большинство больных с патологической вазомоторной реакцией, тогда как специфичность 80,6% минимизирует риск гипердиагностики (рис. 3 и 4). Площадь под ROC-кривой 0,88 классифицирует модель как отличную. Эти показатели существенно превосходят возможности рутинных клинических шкал, которые обладают ограниченной чувствительностью на ранних стадиях нейропатии тонких волокон [3].

Патофизиологическую основу выявленной связи составляет общность поражения тонких нервных волокон при СД2. Температурная чувствительность опосредуется слабомиелинизированными Аδ-волокнами (холод) и немиелинизированными С-волокнами (тепло), которые одними из первых страдают в условиях хронической гипергликемии, окислительного стресса и микроангиопатии vasa nervorum [11], [12]. Параллельно с этим дегенерация симпатических и парасимпатических тонких волокон, иннервирующих сердце и сосуды, лежит в основе КАН [13]. Именно поэтому дисфункция периферической температурной чувствительности тесно связана с нарушением вазомоторной реактивности, регистрируемым при холодовой пробе, и может служить её прямым маркером [9].

Преимущества TIP-TERM становятся особенно очевидными при сопоставлении с традиционными диагностическими подходами. Стандартный неврологический осмотр с использованием монофиламента и камертона ориентирован преимущественно на толстые миелинизированные волокна и недостаточно чувствителен к изолированному поражению тонких волокон [3]. Субъективные опросники симптомов не позволяют количественно градуировать выраженность сенсорного дефицита. В отличие от них, TIP-TERM обеспечивает воспроизводимую балльную оценку, напрямую отражающую функциональное состояние Аδ- и С-волокон. По своим операционным характеристикам метод сопоставим с другими скрининговыми инструментами тонковолоконной нейропатии, в частности с Neuropad, оценивающим судомоторную функцию (чувствительность 85–95%, специфичность 70–80%) [14], однако тестирование именно температурной чувствительности представляется патофизиологически более достоверным способом диагностики КАН.

Сравнение с референсным методом — ВЧУДГ с холодовой пробой, достигающей, по ранее опубликованным данным, чувствительности 94% и специфичности 86% в детекции КАН [8] — обосновывает двухэтапный алгоритм. На первом этапе всем пациентам с СД2 целесообразно выполнять скрининг с помощью TIP-TERM: при балле ≤2 вероятность КАН низка, и больной остаётся под динамическим наблюдением; при балле >2 пациент направляется на подтверждающую инструментальную верификацию (ВЧУДГ с холодовой пробой либо кардиоваскулярные рефлекторные тесты). Такой подход не только сдерживает гипердиагностику, но и оптимизирует нагрузку на специализированное оборудование. Экономическая обоснованность алгоритма определяется низкой стоимостью прибора TIP-TERM, простотой и быстротой процедуры (2–3 минуты), а также возможностью её выполнения в первичном звене здравоохранения [12].

Результаты настоящего исследования согласуются с данными нашей предшествующей работы [8], в которой была впервые предложена детализированная балльная шкала TIP-TERM, и расширяют представления о её диагностической ценности именно в отношении кардиоваскулярной формы автономной нейропатии. В совокупности это позволяет рассматривать балльную оценку температурной чувствительности как надёжный, доступный и патогенетически обоснованный скрининговый инструмент для раннего выявления КАН у пациентов с СД2.

5. Заключение

Результаты исследования свидетельствуют о том, что простая и неинвазивная балльная оценка температурной чувствительности с помощью устройства TIP-TERM (порог >2 баллов) обладает высокой диагностической эффективностью в выявлении кардиоваскулярной автономной нейропатии при сахарном диабете 2 типа. На основании полученных данных обоснован двухэтапный алгоритм: первоначально всем пациентам выполняется скрининг TIP-TERM, и только при превышении порогового балла проводится подтверждающая инструментальная диагностика — высокочастотная допплерография с холодовой пробой или кардиоваскулярные тесты. Такая тактика даёт возможность своевременно идентифицировать больных с высоким риском развития безболевой ишемии, внезапной кардиальной смерти и эпизодов бессимптомной гипогликемии. Широкое внедрение метода в клиническую практику эндокринологов и терапевтов позволит стандартизировать первичный скрининг поражения тонких нервных волокон и, в конечном счёте, улучшить прогноз заболевания.

The additional file for this article can be found as follows: