Evaluation of therapeutic efficacy of Molnupiravir and its effect on blood chemistry parameters in the treatment of feline infectious peritonitis
Evaluation of therapeutic efficacy of Molnupiravir and its effect on blood chemistry parameters in the treatment of feline infectious peritonitis
Abstract
Feline infectious peritonitis (FIP) is a severe viral disease caused by a mutated form of feline coronavirus (FCoV), predominantly affecting animals at a young age. For a long time, the disease was thought to be incurable and had an extremely unfavourable prognosis. However, with the development of molecular pharmacology and the emergence of new antiviral agents, effective etiotropic therapy is now possible. One such drug is molnupiravir — a prodrug, which is transformed in the body into the active form of N-hydroxycytidine. Its mechanism of action is to disrupt viral RNA replication processes by accumulating errors in the viral genome.
The aim of the present study was to evaluate the therapeutic efficacy of molnupiravir in the treatment of infectious peritonitis in cats, as well as to analyse the dynamics of changes in blood biochemical parameters during therapy. 20 cats aged from 6 months to 3 years with laboratory confirmed diagnosis of FIP were included in the research. The animals received molnupiravir orally at a dose of 25 mg/kg twice a day for 60 days. Blood biochemical analysis was performed before the start of treatment, as well as on the 7th and 14th days of therapy.
In the course of observations, steady improvement of animals' condition and positive dynamics of biochemical parameters were registered: increase of albumin level, decrease of globulins, bilirubin and ALT activity. No adverse reactions were noted in patients.
Thus, molnupiravir demonstrated high clinical efficacy and good tolerability, which confirms the feasibility of its use in veterinary practice for the treatment of FIP.
1. Введение
Коронавирусная инфекция кошек (Feline coronavirus, FCoV) — это широко распространённое заболевание, выявляемое как у домашних, так и у диких кошек по всему миру. По различным данным, от 30 до 80% кошек в питомниках и приютах могут быть носителями вируса, что обусловлено его фекально-оральным путём передачи и высокой устойчивостью во внешней среде , . В большинстве случаев инфекция протекает бессимптомно или в форме лёгкого энтерита, однако у части животных вследствие мутации вируса развивается тяжёлое системное заболевание — инфекционный перитонит кошек (Feline Infectious Peritonitis, FIP).
До 2020-х годов FIP считался практически неизлечимым заболеванием, а используемые ранее препараты (интерфероны, кортикостероиды, иммуномодуляторы) давали лишь краткосрочный эффект , , . Ситуация изменилась с появлением нуклеозидных аналогов, таких как GS-441524 и ремдесивир, которые продемонстрировали высокую эффективность, однако из-за отсутствия официальной регистрации и высокой стоимости их применение оставалось ограниченным , .
Разработка противовирусных препаратов для лечения COVID-19 открыла новые перспективы и для ветеринарной медицины. Особый интерес представляет молнупиравир — пролекарство, активно исследуемое в последние годы. Его эффективность в отношении вирусов с РНК-геномом, включая коронавирусы, доказана как в доклинических, так и в клинических исследованиях , , . Появились также сообщения об успешном использовании молнупиравира у кошек с FIP, однако в научной литературе до сих пор сохраняется дефицит систематизированных данных по его применению в ветеринарии , .
Таким образом, изучение терапевтического потенциала молнупиравира при FIP представляет собой актуальное и практически значимое направление. Оно может способствовать расширению спектра доступных противовирусных средств в ветеринарной практике и формированию клинических протоколов для лечения данного заболевания.
1.1. Актуальность темы
Молнупиравир является пролекарством, которое метаболизируется до аналога рибонуклеозида N-гидроксицитидина (NHC). В клетках он превращается в активную форму — рибонуклеозид-трифосфат (NHC-TP), который встраивается в вирусную РНК, вызывая «ошибочную катастрофу» при репликации. Данные механизмы обуславливают высокую антивирусную активность препарата.
Применение молнупиравира в ветеринарной практике, в частности при лечении FIP у кошек, остаётся малоизученным. В связи с этим представляется важным исследование его влияния на клинические и биохимические показатели у больных животных.
Цель исследования: оценить эффективность молнупиравира при лечении инфекционного перитонита у кошек, а также выявить его влияние на ключевые показатели биохимического анализа крови.
Задачи исследования:
1. Сформировать группу пациентов с подтверждённым диагнозом FIP.
2. Оценивать динамику биохимических показателей крови в процессе терапии.
3. Отслеживать общее состояние пациентов и возможные побочные эффекты.
2. Методы и принципы исследования
В исследование были включены 20 кошек в возрасте от 6 месяцев до 3 лет. Все животные прошли комплексное клинико-лабораторное обследование, включающее сбор анамнеза, физикальный осмотр, общий и биохимический анализ крови, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, а также ПЦР-анализ экссудативной жидкости на наличие FCoV.
Из выборки были исключены кошки с сопутствующими инфекционными заболеваниями, в том числе с вирусным лейкозом кошек (FeLV), вирусом иммунодефицита кошек (FIV), калицивирозом и другими системными патологиями.
Пациентам с лабораторно подтверждённым диагнозом инфекционного перитонита (FIP) назначался противовирусный препарат молнупиравир в дозировке 25 мг/кг массы тела перорально дважды в сутки. Длительность терапии в настоящем исследовании составила 60 дней. Этот срок был выбран с учётом опубликованных данных по применению аналогичных противовирусных средств (в частности, GS-441524), для которых рекомендованная продолжительность лечения составляет 8–12 недель в зависимости от клинической формы FIP
. При этом 60-дневный курс был выбран как компромиссное решение, позволяющее достичь стойкого клинического и лабораторного улучшения, сохраняя при этом высокий уровень соблюдения терапии владельцами и минимизируя потенциальные риски токсичности, связанные с длительным приёмом препарата. Дополнительно, данный срок был подкреплён положительными результатами предварительных клинических наблюдений в рамках ветеринарной практики.При изменении массы тела проводилась соответствующая коррекция дозы. В начальный период терапии дополнительно применялась симптоматическая поддержка, включающая инфузионную терапию, жаропонижающие средства и при необходимости гемотрансфузии.
Оценка динамики состояния пациентов проводилась регулярно и включала ежедневную термометрию, контроль массы тела и степени дегидратации. Биохимические параметры крови оценивались с помощью полуавтоматического биохимического анализатора Mindray BA-88A на 0, 7 и 14 день терапии.
Контрольная группа не формировалась по этическим причинам, так как отсутствие этиотропного лечения при FIP в большинстве случаев приводит к летальному исходу.
3. Основные результаты
При поступлении у всех пациентов были зафиксированы изменения биохимических показателей крови, характерные для инфекционного перитонита кошек. Наиболее типичными отклонениями являлись выраженная гипоальбуминемия, гиперглобулинемия, снижение коэффициента альбумин/глобулин, повышение уровня общего билирубина и активности аланинаминотрансферазы (АЛТ).
Через 7 дней после начала терапии молнупиравиром у большинства животных отмечалась положительная динамика. Уровни альбумина начали восстанавливаться, а значения глобулинов, билирубина и АЛТ снижались, приближаясь к референсным значениям. Коэффициент А/Г повысился с 0,46 ± 0,12 до 0,78 ± 0,1. Это свидетельствовало об уменьшении системного воспаления и улучшении функции печени.
На 14 день лечения сохранялась устойчивая положительная динамика показателей, что отражено в Таблице 1. Средний уровень альбумина составил 32 ± 3,4 г/л, билирубин снизился до 6,5 ± 2,3 мкмоль/л, а соотношение альбумин/глобулин достигло 0,88 ± 0,1, приблизившись к референсному диапазону. Несмотря на незначительное повторное повышение АЛТ по сравнению с первой неделей (с 61,9 ± 16,9 до 67,3 ± 18 Ед/л), показатель оставался в пределах нормы и не имел клинического значения.
Таблица 1 - Динамика биохимических показателей крови у кошек с FIP на фоне терапии молнупиравиром
При поступлении | Через неделю | Через 2 недели | Референтное значение | |
Альбумин, г/л | 25,25±3,8 | 32,5±4* | 32±3,4* | 22-45 |
Глобулин, г/л | 55,72±9,9 | 41,4±5,2* | 36,4±4* | 15-57 |
А/Г | 0,46±0,12 | 0,78±0,1* | 0,88±0,1* | 0,8-1 |
Билирубин, мкмоль/л | 16,5±8,6 | 8±3,5* | 6,5±2,3* | 2-15 |
АЛТ, Ед/л | 87,6±31,6 | 61,9±16,9 | 67,3±18 | 8,2-123 |
Примечание: *различия статистически достоверны по сравнению с показателями при поступлении; p ≤ 0,05, парный t-критерий Стьюдента
Для наглядной демонстрации динамики изменений биохимических показателей в ходе терапии молнупиравиром была построена сводная диаграмма (Рисунок 1).
Рисунок 1 - Динамика биохимических показателей у кошек с инфекционным перитонитом в процессе лечения молнупиравиром
Клинические улучшения (нормализация температуры тела, восстановление аппетита, уменьшение объёма живота и повышение активности) наблюдались уже на 3–5 день терапии и усиливались ко второй неделе. В связи с достигнутой стабилизацией состояния, проведение дальнейших биохимических исследований после 14 дня признано нецелесообразным.
4. Обсуждение
Полученные результаты подтверждают терапевтический потенциал молнупиравира при лечении инфекционного перитонита кошек. Уже на ранних этапах терапии (3–5 сутки) отмечалось улучшение клинического состояния пациентов, выражавшееся в восстановлении аппетита, активности, нормализации температуры тела и снижении выраженности асцита.
Сравнение биохимических показателей крови у кошек с инфекционным перитонитом, проходивших терапию молнупиравиром, показало статистически значимую положительную динамику. На 7-й день лечения по сравнению с моментом поступления были отмечены достоверные изменения по всем основным биохимическим параметрам: уровень альбумина увеличился, концентрация глобулинов, билирубина и активности АЛТ снизились, соотношение альбумин/глобулин (A/Г) приближалось к референтным значениям (p < 0,001 для всех показателей). На 14-й день терапии большинство показателей продолжали улучшаться, однако статистический анализ продемонстрировал стабилизацию значений. Так, различия между 7-м и 14-м днём по альбумину, билирубину и АЛТ не достигли уровня статистической значимости (p > 0,05), что указывает на достижение терапевтической устойчивости. В то же время концентрация глобулинов продолжала снижаться (p = 0,0012), а A/Г продолжало возрастать (p < 0,001), что подтверждает продолжающийся иммунологический ответ на фоне терапии. Таким образом, наибольшие изменения происходят в первые 7 дней лечения, тогда как в последующем периоде показатели стабилизируются, что может быть связано с адаптацией организма и началом фазы восстановления.
Таблица 2 - Динамика биохимических показателей крови у кошек с инфекционным перитонитом на 0, 7 и 14 день терапии молнупиравиром
Показатель | День 0 (M±SD) | День 7 (M±SD) | День 14 (M±SD) | p (0–7) | p (0–14) | p (7–14) |
Альбумин | 25,25 ± 3,79 | 32,56 ± 4,06 | 31,98 ± 3,38 | < 0,001 | < 0,001 | 0,5320 |
Глобулин | 55,72 ± 9,92 | 41,41 ± 5,23 | 36,41 ± 4,00 | < 0,001 | < 0,001 | 0,0012 |
А/Г | 0,46 ± 0,13 | 0,79 ± 0,10 | 0,88 ± 0,09 | < 0,001 | < 0,001 | < 0,001 |
Билирубин | 16,48 ± 8,66 | 8,05 ± 3,57 | 6,47 ± 2,30 | 0,0014 | < 0,001 | 0,1534 |
АЛТ | 87,60 ± 31,61 | 61,90 ± 16,93 | 67,25 ± 17,98 | < 0,001 | 0,0206 | 0,3363 |
Примечание: *различия статистически достоверны по сравнению с показателями при поступлении; p ≤ 0,05, парный t-критерий Стьюдента
Положительная динамика биохимических маркеров указывает на снижение воспалительного и токсического воздействия вируса на печёночную ткань. Это может быть связано с прямым ингибированием репликации коронавируса под действием активной формы молнупиравира — рибонуклеозид-трифосфата NHC-TP, который встраивается в вирусную РНК и вызывает накопление летальных мутаций , .
Ограничением настоящего исследования является отсутствие контрольной группы, что обусловлено этическими соображениями. Кроме того, выборка ограничена 20 пациентами, что снижает статистическую мощность выводов. Также отсутствуют данные о долгосрочном прогнозе после завершения терапии, включая рецидивы и отдалённые побочные эффекты.
Несмотря на это, полученные данные позволяют рассматривать молнупиравир как перспективный препарат для терапии FIP и обосновывают необходимость дальнейших исследований с расширенной выборкой, контрольными группами и пролонгированным наблюдением.
5. Заключение
1. Применение молнупиравира при лечении инфекционного перитонита кошек сопровождается улучшением биохимических показателей крови, в частности уровня альбумина и билирубина.
2. Побочных эффектов в ходе терапии выявлено не было.
3. Рекомендуется проведение более масштабных исследований для окончательной оценки эффективности и безопасности препарата.