Vaginal dysbiosis in postmenopausal women: clinical significance and pathogenetic aspects

Переход женщины в постменопаузальный период сопровождается комплексными физиологическими изменениями, ключевую роль среди которых играет резкое снижение уровня эстрогенов. Это гормональное изменение оказывает глубокое влияние на структуру и функцию урогенитального тракта, предрасполагая к развитию генитоуринарного синдрома менопаузы (ГУСМ), характеризующегося вагинальной сухостью, диспареунией, рецидивирующими инфекциями и симптомами со стороны нижних мочевыводящих путей. Современные исследования все больше фокусируются на роли вагинального микробиома в поддержании локального гомеостаза и его трансформации в менопаузе как потенциальном предикторе и патогенетическом факторе ГУСМ

Влагалищная микробиота представляет собой сложную и динамичную экосистему, играющую ключевую роль в поддержании гомеостаза и обеспечении репродуктивного здоровья женщины. В ее состав входят разнообразные бактериальные сообщества, среди которых доминирующее положение в норме занимают представители рода Lactobacillus. К числу наиболее распространённых видов относятся L. crispatus, L. iners, L. gasseri и L. jensenii, хотя их соотношение и преобладание могут существенно варьировать. Лактобациллы выполняют защитную функцию, продуцируя молочную кислоту, что поддерживает кислую среду влагалища, а также бактериоцины и перекись водорода, обладающие антимикробной активностью. Эта совокупность факторов создаtт барьер, препятствующий колонизации и размножению патогенных и условно-патогенных микроорганизмов. С наступлением менопаузы снижение уровня эстрогенов приводит к истончению эпителия, уменьшению содержания гликогена, повышению pH и сдвигу микробного сообщества в сторону гетерогенного анаэробного профиля. Эти изменения создают предпосылки для развития вагинального дисбиоза, который нередко сопровождается симптомами атрофии и воспаления

Цель исследования — провести систематический анализ современных данных о роли вагинального дисбиоза как независимого фактора риска и предиктора развития урогенитальных осложнений в постменопаузе.

В оригинальном исследовании Zeng Q. и соавт. было показано, что у женщин с симптомами ГУСМ в перименопаузе состав микробиоты был значимо ближе к таковому у постменопаузальных женщин с ГУСМ, чем к асимптомным женщинам того же возраста. Продемонстрирована значительная отрицательная ассоциация относительной численности Lactobacillus spp. с показателями вагинального симптоматического индекса, индекса вагинального здоровья и сексуального домена менопаузального индекса качества жизни. Напротив, для вышеупомянутых условно-патогенных бактерий была характерна положительная ассоциация с этими клиническими параметрами. Примечательно, что выявленные корреляции были наиболее сильными для генитальных и сексуальных симптомов, в то время как связь с урологическими симптомами не достигла статистической значимости

В исследованиях Qiu X. и соавт. продемонстрировано, что в постменопаузе отмечается снижение относительной численности лактобацилл на фоне увеличения альфа-разнообразия и роста Prevotella, Gardnerella, Streptococcus, Klebsiella, Staphylococcus, а также филумов Bacteroidetes и Proteobacteria. Этот дисбиотический профиль ассоциирован с повышением pH влагалищной среды, снижением продукции защитных метаболитов и активацией провоспалительных цитокинов, что создает условия для развития атрофического вагинита, рецидивирующих инфекций и симптомокомплекса ГУСМ. Особую клиническую значимость приобретает коморбидное состояние, связанное с сахарным диабетом 2 типа, которое потенцирует дисбиотические изменения. Гипергликемия и повышенный уровень гликозилированного гемоглобина демонстрируют значимую отрицательную корреляцию с обилием Lactobacillus spp., что способствует колонизационной резистентности и формированию провоспалительного микробного паттерна. Методы анализа бета-разнообразия подтверждают статистически значимые различия в структуре микробных сообществ между группами женщин с СД 2 и контрольной группой в постменопаузе

Согласно представлениям Shardell M. и соавт. имеется нелинейная связь между дизбиозом и симптомами ГУСМ в постменопаузе: увеличение разнообразия до определенного порога ассоциировалось со снижением вероятности симптомов, а после него — с ростом, причем для вагинальной сухости эта связь была статистически значимой. Это подтверждает гипотезу о том, что умеренное разнообразие на фоне доминирования лактобацилл является оптимальным, тогда как высокая степень разнообразия, отражающая дисбиоз, коррелирует с симптоматикой. В отношении недержания мочи, ассоциации с типами микробных сообществ были менее выраженными и статистически неоднородными, что может указывать на более сложную и опосредованную связь вагинального микробиома с урологическими симптомами ГУСМ, возможно, через конкордантную уровагинальную микробиоту. Лонгитюдный анализ устойчивости микробного профиля показал, что у женщин в постменопаузе персистенция доминирования лактобацилл на двух последовательных визитах ассоциировалась с более низкими шансами наличия симптомов по сравнению с персистенцией низкого уровня лактобацилл, достигая статистической значимости для недержания мочи

Ключевым аспектом исследования Taylor O.A. и соавт. стал анализ связи между обилиями конкретных бактериальных таксонов и самоотчетными симптомами склерозирующего лихена, многие из которых являются общими с ГУСМ. В вагинальном микробиоме наличие симптомов ассоциировалось с определенными микробными паттернами: снижение относительной численности Actinomyces коррелировало с вульварным зудом, повышение Anaerococcus — с чувством жжения, а повышение Ezakiella — с вагинальной сухостью. Анализ методом главных координат выявил, что подгруппа женщин, сообщавших о любых симптомах склерозирующего лихена, отделялась от остальных по микробному составу, и в эту подгруппу входили все женщины с ко-доминированием Gardnerella (>29%). В вульварном микробиоме также была выявлена значимая связь: снижение обилия Actinomyces ассоциировалось с наличием любых симптомов склерозирующего лихена и конкретно с вульварным зудом. Кроме того, интермиттирующий характер симптомов коррелировал со снижением Ezakiella в вульве. Несмотря на то, что Actinomyces и Ezakiella относятся к низкоабундантным таксонам, они были детектированы у подавляющего большинства участниц, что указывает на их потенциальную роль в модуляции локальной воспалительной реакции и симптоматики

В недавних исследованиях Shin Y.J. и соавт. продемонстрировано, что вагинальная инфекция, вызванная G. vaginalis, не ограничивается локальным воспалительным процессом. Посредством активации сигнального каскада ядерного фактора κ-В (NF-κB) в тканях влагалища происходит усиленная экспрессия провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-α) и ИЛ-6. Важнейшим аспектом является индукция экспрессии лиганда рецептора-активатора NF-κB (RANKL) в вагинальной ткани. RANKL, связываясь со своим рецептором RANK на поверхности клеток-предшественников остеокластов, стимулирует их дифференцировку и активность, являясь центральным медиатором костной резорбции. Таким образом, локальный вагинальный воспалительный процесс, опосредованный дисбиозом, может потенцировать системное воспаление и запускать механизмы, ведущие к постменопаузальному остеопорозу. Пероральное введение штаммов Lactococcus lactis P32 и Bifidobacterium bifidum P45 продемонстрировало подавление вызванной G. vaginalis экспрессии ФНО-α, ИЛ-6, RANK и RANKL в тканях влагалища, кости, толстого кишечника и головного мозга. Пробиотическая терапия способствовала восстановлению нарушенного микробного баланса: снижала долю протеобактерий и повышала численность лактобацилл во влагалище кишечнике

Исследования Sekito T. и соавт. выявили значимые различия в составе микробиоты влагалища между группами здоровых лиц, пациенток с неосложненным циститом и страдающих рецидивирующим циститом. Кластерный и координационный анализы демонстрируют четкое разделение микробных сообществ на три основных кластера. Для здоровых женщин и пациенток с единичными эпизодами цистита характерно преобладание микробиоты, относящейся к кластеру A, в котором отмечается высокая доля лактобацилл. В противоположность этому, у 100% пациенток с РЦ вагинальная микробиота относится к кластерам B и C, для которых типично отсутствие или крайне низкая представленность рода Lactobacillus и относительное доминирование Enterobacteriaceae и других таксонов, таких как Prevotella, Streptococcus, Anaerococcus. Принципиально важно, что микробный профиль при неосложненном цистите статистически значимо отличается как от такового у здоровых женщин, так и от профиля при РЦ, занимая промежуточное положение. Это подтверждает гипотезу о том, что не просто наличие уропатогена, а именно специфический дисбиотический статус вагинальной экосистемы, характеризующийся критическим снижением защитной лактофлоры, является ключевым предиктором рецидивирующего характера инфекции

Клинические исследования Косовой И.В. и соавт. подтверждают прямую корреляцию между выраженностью вагинального дисбиоза и частотой рецидивов инфекции нижних мочевых путей (ИНМП). Так, у женщин с ИНМП нарушения вагинальной микробиоты выявляются более чем в 60% случаев, причем у значительной части пациенток диагностируется выраженный дисбиоз с критическим снижением доли лактобацилл. Установлена умеренная положительная корреляция между наличием дисбиоза и количеством рецидивов ИНМП за 6 месяцев. Важно отметить, что у женщин в пери- и постменопаузе частота выявления дисбиоза влагалища и среднее число рецидивов ИНМП достоверно выше, чем у женщин репродуктивного возраста. Это подтверждает, что дисбиоз является не просто сопутствующим состоянием, а значимым патогенетическим звеном ГУСМ, ассоциированным с гормональным статусом. Помимо количественного снижения лактобацилл, качественный состав дисбиотической микробиоты также влияет на патогенез ИНМП

Совокупность современных клинических и экспериментальных данных позволяет рассматривать вагинальный дисбиоз в постменопаузе как самостоятельный и патогенетически значимый фактор развития генитоуринарного синдрома менопаузы. Дефицит эстрогенов инициирует каскад структурных, метаболических и иммунологических изменений, приводящих к утрате лактобацилло-доминантного микробиома и формированию провоспалительного микробного профиля. Дисбиотические изменения влагалищной экосистемы ассоциированы не только с выраженностью вагинальных и сексуальных симптомов, но и с повышенным риском рецидивирующих инфекций нижних мочевых путей и потенциальными системными осложнениями. Рассмотрение вагинального микробиома в качестве предиктора и терапевтической мишени открывает новые перспективы для персонализированного подхода к профилактике и лечению генитоуринарных нарушений у женщин в постменопаузе.