A retrospective analysis of the efficacy and safety of 10% propranolol ointment for the treatment of dermal infantile haemangiomas (a multicentre study)
A retrospective analysis of the efficacy and safety of 10% propranolol ointment for the treatment of dermal infantile haemangiomas (a multicentre study)
Abstract
Introduction. Infantile haemangiomas (IH) are benign vascular tumours arising from the abnormal proliferation of vascular endothelial cells. Their prevalence can reach 5–10%. Various medicinal forms and drugs have been proposed for the local treatment of IH, including timolol and 1% propanolol ointment. However, these methods have been found to be of limited clinical efficacy, necessitating the development of new treatment options.
Objective. To evaluate the safety and efficacy of 10% propranolol ointment in the treatment of skin forms of IH.
Materials and Methods. A retrospective analysis was conducted of the results of using 10% propranolol ointment to treat superficial forms of IH in children. The study included 40 patients with superficial forms of IH who were treated with 10% propranolol ointment at centres in Moscow and Kazan.
Results. The study found that 28.2% of cases achieved an excellent outcome, while 43.8% achieved a good one. No significant side effects were observed.
Conclusions. The conducted research demonstrated the efficacy and safety of using a 10% propanolol ointment for the treatment of superficial IH in children. Larger studies are required to optimise the use of propanolol ointment for the treatment of infantile haemangiomas in children.
1. Введение
Младенческие гемангиомы (МГ) по классификации International Society for the Study Vascular Anomaly (ISSVA) относятся к доброкачественным сосудистым опухолям, берущим начало из патологической пролиферации эндотелия сосудов , . Частота встречаемости может достигать 5–10%, чаще всего они появляются у девочек и среди недоношенных и маловесных детей , . Преимущественная локализация в области головы и шеи , . Для МГ характерны последовательно сменяющие друг друга периоды роста (пролиферации), при этом выделяют фазу быстрого роста (примерно 1–4 месяца) и медленного роста (6-12 месяцев), стабилизация роста (около 1 года) и постепенный регресс опухоли , , . Отмечено, что в период роста чаще возникают осложнения: появление ранок (язвы) на поверхности гемангиомы, приводящее к кровотечению или воспалению, а в отдаленном периоде могут возникать рубцовые деформации, обезображивание, сохранение избыточного подкожного компонента гемангиомы, анетодермия , .
Общепризнанно, что бета-блокаторы (БАБ) являются препаратами первой линии терапии МГ, которые могут использоваться как системно в виде раствора или порошков для приема внутрь, так и локально в виде примочек или гелей и мазей с 1%, 2% и 4% содержанием пропранолола , , . Несмотря на то, что механизм действия БАБ до конца не изучен, установлено, что он включает в себя снижение экспрессии фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), фактора роста фибробластов (FGF), CD31, CD34, CD133, LYVE-1, инсулиноподобного фактора роста — 2 (IGF-2), ответственных за патологическую пролиферацию сосудов , . Использование БАБ позволяет остановить рост МГ, ускорить ее инволюцию и снизить риск возникновения осложнений.
Местная терапия БАБ хорошо себя зарекомендовала при лечении поверхностно расположенных МГ , , . Однако, при использовании тимолола в виде примочек, в ряде случаев родители сталкиваются со сложностью их фиксации на коже ребенка, также нет единых рекомендаций по дозированию препарата . Указанные выше недостатки побудили разработать мазь, в состав которой входит пропранолол. В литературе для местного приема пропранолола описаны следующие не желательные эффекты: сонливость, снижение аппетита, покраснение, зуд, воспаление , . На этапе разработки мази было отмечено отсутствие эффектов от мазей с 1% и 2% содержанием пропранолола, в связи с чем нами были разработаны мази с 5% и 10% содержанием пропранолола.
Цель исследования — оценить безопасность и эффективность использования 10% пропранололовой мази для лечения кожных форм младенческих гемангиом.
2. Материалы и методы
Проведен ретроспективный анализ результатов применения 10% мази с пропранололом для лечения поверхностных форм МГ у детей. В исследовании приняли участие пациенты с поверхностными формами МГ, проходившие лечение с использованием 10% пропранололовой мази, в центрах Москвы и Казани. Всего в исследовании изучены материалы историй болезни 40 детей.
Всем пациентам перед назначением мази проводилось фото документирование гемангиомы, УЗИ в В-режиме с определением толщины образования, подписывалось согласие на лечение. Контрольная группа не вводилась.
В исследовании были включены дети старше 3 месяцев с кожной локализацией очаговой формы МГ не более 5 см в диаметре, имеющей только кожную часть (поверхностная форма) или одновременное поражение кожи и подкожной клетчатки (комбинированная форма), без глубокой инвазии в подкожно-жировую клетчатку, что определялось данными УЗИ (глубина залегания до 5–6 мм) (рис. 1). Критериями не включения были:
1) состояния при которых прием пропранолола противопоказан (брадикардия, обструктивный бронхит, сердечная недостаточность, гипотония);
2) возраст от 0 до 3 месяцев (опасение абсорбции препарата и оказания системного эффекта пропранолола;
3) синдромальные формы МГ (PHACE, LUMBAR синдром);
4) наличие язвы или диатеза в области гемангиомы;
5) глубокие формы МГ;
6) комбинированные формы МГ, имеющие глубину более 7 мм по данным УЗИ;
7) проведенное ранее лечение (системная терапия бета-блокатором, лазерная коррекция, криодеструкция);
8) отсутствие данных УЗИ на момент осмотра;
9) отсутствие данных о результатах проведенного лечения;
10) отказ родителей от использования мази.
Необходимо заполнить выходные данные для изображения.
Поскольку предыдущие исследования по изучению абсорбции БАБ при местном применении в виде примочек и мази не выявили системного эффекта, перед назначением мази дополнительных анализов и исследований не проводилось
.Катамнестически наблюдали и оценивали динамику через 3 и 6 месяцев, проводили фотографирование и УЗ контроль, оценивали изменения и наличие различных побочных эффектов. Оценивали внешние изменения и данные УЗИ. Для оценки эффективности была разработана и применена следующая шкала: 1 (плохой результат) — отсутствие изменений цвета или размеров, или уменьшение на 0–25%; 2 (средний результат) — уменьшение размеров на 26–50%, незначительное осветление и уплощение МГ; 3 (хороший результат) — уменьшение размеров на 51–75%, значительное обесцвечивание и уплощение; 4 (отличный результат) — уменьшение размеров более 76% или полное исчезновение с восстановлением нормального цвета кожи.
Согласно разработанному патенту, в аптеках по индивидуальным рецептам изготавливали мази с пропранололом в указанных концентрациях . Мазь наносили на гемангиому из расчета 0,5г на см2, три раза в день, прикрывая пищевой пленкой на 20 минут, после чего полностью удаляли остатки мази.
Учитывались все возникающие побочные эффекты.
Последовательность формирования выборки исследования
Согласно заявленным критериям, в исследовании приняло участие 40 детей, из них 27 девочек и 13 мальчиков, соотношение 2:1. Средний возраст составил 11,47 месяцев (от 3 до 54 месяцев) (табл. 1). Частыми локализациями были — область туловища (11 пациентов), лица (10 пациентов) и конечностей (9 пациентов), реже встречались в области волосистой части головы (6 пациента), промежности (2 пациента) и шеи (1 пациент). По глубине залегания МГ от поверхности кожи пациенты распределились следующим образом: 1–2 мм, что соответствует поверхностной форме МГ — 22 пациента; 3–4 мм — 11 пациентов и 5–6 мм — 7 пациентов.
Все дети в установленные сроки приходили на контрольные осмотры для оценки динамики заболевания и возможного возникновения осложнений.
Таблица 1 - Характеристика пациентов
| Девочки | Мальчики | Всего |
Количество пациентов | 27 | 13 | 40 |
Средний возраст (мес) | 13 (3-54) | 8,3 (5-19) | 11,47 (3-54) |
Локализация МГ |
| ||
Область лица | 6 | 4 | 10 |
Волосистая часть головы | 5 | 1 | 6 |
Шея | 1 | 0 | 1 |
Туловище | 6 | 5 | 11 |
Промежность | 2 | 1 | 3 |
Конечности | 7 | 2 | 9 |
Глубина от поверхности кожи по данным УЗИ (мм) |
| ||
1-2 | 14 | 8 | 22 |
3-4 | 8 | 3 | 11 |
5-6 | 5 | 2 | 7 |
3. Основные результаты
В результате проведенного анализа было установлено, что отличный результат местной терапии отмечен в 24 случаях (60%), хороший в 8 случаях (20%), средний в 4 случаях, плохой в 4 случаях (табл. 2). Примеры результатов лечения представлены на рис. 2 и 3. Из нежелательных побочных эффектов были отмечены появление раздражения кожи в месте нанесения мази в 6 наблюдениях, которые прошли самостоятельно в течение нескольких дней. Системных осложнений не было.
Ограничения. В проведенном ретроспективном исследовании приняла участие ограниченная выборка детей разных возрастных групп с МГ различной локализации. Кроме того, необходимо подчеркнуть, МГ находились в разных этапах развития (рост и неполной инволюции), что также могло повлиять на итоговые результаты. Авторы дополнительно обращают внимание на фармацевтическое штучное производство мази, что гипотетически могло приводить к колебаниям состава мази.
Результат применения 10% мази с пропранололом у пациента 4 месяцев с поверхностной младенческой гемангиомой, расположенной в области левого бедра
длительность лечения 7 месяцев
Результат применения 10% мази с пропранололом у пациента 3 месяцев с комбинированной младенческой гемангиомой (глубина залегания от поверхности кожи - 4 мм), расположенной в правой теменной области
длительность лечения 6 месяцев
Таблица 2 - Результат лечения в зависимости от глубины МГ
| 1-2 мм | 3-4 мм | 5-6 мм | Всего | ||||
кол-во | % | кол-во | % | кол-во | % | кол-во | % | |
Отличный | 18 | 45 | 5 | 12,5 | 1 | 2,5 | 24 | 60 |
Хороший | 4 | 10 | 3 | 7,5 | 1 | 2,5 | 8 | 20 |
Средний | - | - | 2 | 5 | 2 | 5 | 4 | 10 |
Плохой | - | - | 1 | 2,5 | 3 | 7,5 | 4 | 10 |
Всего | 22 | 55 | 11 | 27,5 | 7 | 17,5 | 40 | 100 |
4. Обсуждение
Местное лечение МГ прочно занимает свою нишу в терапии МГ особенно в тех случаях, когда образование расположено на коже и имеет не большие размеры или есть противопоказания к системному использованию бета-адреноблокаторов, в том числе и отказ родителей от медикаментозного лечения. Xia в своей статье после двухкратного применения примочек с тимололом с экспозицией 30 минут, описывает получение отличного результата в 28,2% наблюдений, хороший результат в 43,8%, средний в 15,5% и плохой в 12,5% . Другие авторы отмечают получение сопоставимых результатов при использовании тимолола в виде глазных капель и гелевой формы, при этом критически важным для достижения хорошего результата является начало терапии в возрасте до 3 месяцев , , .
Основным преимуществом местной терапии перед системным приемом бета-блокатора следует считать отсутствие системного эффекта, а равно и возможных побочных эффектов, которые в ряде случаев могут приводить к серьезным, порой жизнеугрожающим осложнениям. Возрастающая с ростом ребенка барьерная функция кожи приводит одновременно и к снижению эффективности местной терапии и к уменьшению проникновения лекарственного вещества в ткань гемангиомы. Одним из возможных вариантов решения этой проблемы мы видим в использовании мази с более высокой концентрацией пропранолола. Исследования с использованием 1%, 3% и 5% мазей и кремов с пропранололом не выявили существенных побочных эффектов во время их применения , . В клинической практике нами было отмечено, что 1% мазь с пропранололом существенно уступает в эффективности 5 и 10% мази, однако сохранялись опасения о возможной абсорбции препарата с развитием системных побочных эффектов.
При анализе зависимости эффективности местного применения мази с глубиной залегания МГ от поверхности кожи оказалось, что лучший эффект отмечен при поверхностном расположении МГ (до 1–2 мм) – 22 наблюдения, при этом среднего и плохого результата не было. С увеличением глубины залегания эффективность терапии снижалась, так при расположении 3–4 мм от поверхности кожи, отличный результат отмечен в 5 наблюдениях, хороший в 3, средний в 2, плохой был в 1 случае. При более глубоком залегании МГ от поверхности кожи (5–6 мм) отличный результат был в 1 случае, хороший у 1 пациента, средний у 2, плохой в 3 наблюдениях. Таким образом, хороший и отличный результат, при расположении гемангиомы 1–2 мм от поверхности кожи отмечен у 22 пациентов (55%), при расположении 3–4 мм от поверхности кожи — у 8 пациентов (20%), а при 5–6 мм — у 2 пациентов (5%).
Приведенный в статье ретроспективный анализ показал, что 10% мазь с пропранололом не вызывает развития системных эффектов. В свою очередь, авторы понимают, что необходимо продолжить дальнейшие исследования по изучению показаний и противопоказаний для использования этой мази у детей различных возрастных групп, а также зависимости эффективности местной терапии от глубины залегания МГ от поверхности кожи, требуется изучение большей выборки пациентов для оценки риска развития побочных эффектов.
5. Заключение
В проведенном ректроспективном анализе использования 10% мази с пропранололом для лечения очаговых кожных форм МГ у детей отмечено достижение отличного результата в 24 случаях (60% наблюдений), хорошего 8 случаях (20%). Системных побочных эффектов не получено. Местные побочные эффекты прошли самостоятельно после отмены мази и не требовали назначения дополнительной терапии.