1. Введение

Младенческие гемангиомы (МГ) по классификации International Society for the Study Vascular Anomaly (ISSVA) относятся к доброкачественным сосудистым опухолям, берущим начало из патологической пролиферации эндотелия сосудов [1], [2]. Частота встречаемости может достигать 5–10%, чаще всего они появляются у девочек и среди недоношенных и маловесных детей [3], [4]. Преимущественная локализация в области головы и шеи [5], [6]. Для МГ характерны последовательно сменяющие друг друга периоды роста (пролиферации), при этом выделяют фазу быстрого роста (примерно 1–4 месяца) и медленного роста (6-12 месяцев), стабилизация роста (около 1 года) и постепенный регресс опухоли [7], [8], [9]. Отмечено, что в период роста чаще возникают осложнения: появление ранок (язвы) на поверхности гемангиомы, приводящее к кровотечению или воспалению, а в отдаленном периоде могут возникать рубцовые деформации, обезображивание, сохранение избыточного подкожного компонента гемангиомы, анетодермия [10], [11].

Общепризнанно, что бета-блокаторы (БАБ) являются препаратами первой линии терапии МГ, которые могут использоваться как системно в виде раствора или порошков для приема внутрь, так и локально в виде примочек или гелей и мазей с 1%, 2% и 4% содержанием пропранолола [12], [13], [14]. Несмотря на то, что механизм действия БАБ до конца не изучен, установлено, что он включает в себя снижение экспрессии фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), фактора роста фибробластов (FGF), CD31, CD34, CD133, LYVE-1, инсулиноподобного фактора роста — 2 (IGF-2), ответственных за патологическую пролиферацию сосудов [15], [16]. Использование БАБ позволяет остановить рост МГ, ускорить ее инволюцию и снизить риск возникновения осложнений.

Местная терапия БАБ хорошо себя зарекомендовала при лечении поверхностно расположенных МГ [17], [18], [19]. Однако, при использовании тимолола в виде примочек, в ряде случаев родители сталкиваются со сложностью их фиксации на коже ребенка, также нет единых рекомендаций по дозированию препарата [20]. Указанные выше недостатки побудили разработать мазь, в состав которой входит пропранолол. В литературе для местного приема пропранолола описаны следующие не желательные эффекты: сонливость, снижение аппетита, покраснение, зуд, воспаление [21], [22]. На этапе разработки мази было отмечено отсутствие эффектов от мазей с 1% и 2% содержанием пропранолола, в связи с чем нами были разработаны мази с 5% и 10% содержанием пропранолола.

Цель исследования — оценить безопасность и эффективность использования 10% пропранололовой мази для лечения кожных форм младенческих гемангиом.

2. Материалы и методы

Проведен ретроспективный анализ результатов применения 10% мази с пропранололом для лечения поверхностных форм МГ у детей. В исследовании приняли участие пациенты с поверхностными формами МГ, проходившие лечение с использованием 10% пропранололовой мази, в центрах Москвы и Казани. Всего в исследовании изучены материалы историй болезни 40 детей.

Всем пациентам перед назначением мази проводилось фото документирование гемангиомы, УЗИ в В-режиме с определением толщины образования, подписывалось согласие на лечение. Контрольная группа не вводилась.

В исследовании были включены дети старше 3 месяцев с кожной локализацией очаговой формы МГ не более 5 см в диаметре, имеющей только кожную часть (поверхностная форма) или одновременное поражение кожи и подкожной клетчатки (комбинированная форма), без глубокой инвазии в подкожно-жировую клетчатку, что определялось данными УЗИ (глубина залегания до 5–6 мм) (рис. 1). Критериями не включения были:

1) состояния при которых прием пропранолола противопоказан (брадикардия, обструктивный бронхит, сердечная недостаточность, гипотония);

2) возраст от 0 до 3 месяцев (опасение абсорбции препарата и оказания системного эффекта пропранолола;

3) синдромальные формы МГ (PHACE, LUMBAR синдром);

4) наличие язвы или диатеза в области гемангиомы;

5) глубокие формы МГ;

6) комбинированные формы МГ, имеющие глубину более 7 мм по данным УЗИ;

7) проведенное ранее лечение (системная терапия бета-блокатором, лазерная коррекция, криодеструкция);

8) отсутствие данных УЗИ на момент осмотра;

9) отсутствие данных о результатах проведенного лечения;

10) отказ родителей от использования мази.

Необходимо заполнить выходные данные для изображения.

Поскольку предыдущие исследования по изучению абсорбции БАБ при местном применении в виде примочек и мази не выявили системного эффекта, перед назначением мази дополнительных анализов и исследований не проводилось

[23]

Катамнестически наблюдали и оценивали динамику через 3 и 6 месяцев, проводили фотографирование и УЗ контроль, оценивали изменения и наличие различных побочных эффектов. Оценивали внешние изменения и данные УЗИ. Для оценки эффективности была разработана и применена следующая шкала: 1 (плохой результат) — отсутствие изменений цвета или размеров, или уменьшение на 0–25%; 2 (средний результат) — уменьшение размеров на 26–50%, незначительное осветление и уплощение МГ; 3 (хороший результат) — уменьшение размеров на 51–75%, значительное обесцвечивание и уплощение; 4 (отличный результат) — уменьшение размеров более 76% или полное исчезновение с восстановлением нормального цвета кожи.

Согласно разработанному патенту, в аптеках по индивидуальным рецептам изготавливали мази с пропранололом в указанных концентрациях [24]. Мазь наносили на гемангиому из расчета 0,5г на см2, три раза в день, прикрывая пищевой пленкой на 20 минут, после чего полностью удаляли остатки мази.

Учитывались все возникающие побочные эффекты.

Согласно заявленным критериям, в исследовании приняло участие 40 детей, из них 27 девочек и 13 мальчиков, соотношение 2:1. Средний возраст составил 11,47 месяцев (от 3 до 54 месяцев) (табл. 1). Частыми локализациями были — область туловища (11 пациентов), лица (10 пациентов) и конечностей (9 пациентов), реже встречались в области волосистой части головы (6 пациента), промежности (2 пациента) и шеи (1 пациент). По глубине залегания МГ от поверхности кожи пациенты распределились следующим образом: 1–2 мм, что соответствует поверхностной форме МГ — 22 пациента; 3–4 мм — 11 пациентов и 5–6 мм — 7 пациентов.

Все дети в установленные сроки приходили на контрольные осмотры для оценки динамики заболевания и возможного возникновения осложнений.

3. Основные результаты

В результате проведенного анализа было установлено, что отличный результат местной терапии отмечен в 24 случаях (60%), хороший в 8 случаях (20%), средний в 4 случаях, плохой в 4 случаях (табл. 2). Примеры результатов лечения представлены на рис. 2 и 3. Из нежелательных побочных эффектов были отмечены появление раздражения кожи в месте нанесения мази в 6 наблюдениях, которые прошли самостоятельно в течение нескольких дней. Системных осложнений не было.

Ограничения. В проведенном ретроспективном исследовании приняла участие ограниченная выборка детей разных возрастных групп с МГ различной локализации. Кроме того, необходимо подчеркнуть, МГ находились в разных этапах развития (рост и неполной инволюции), что также могло повлиять на итоговые результаты. Авторы дополнительно обращают внимание на фармацевтическое штучное производство мази, что гипотетически могло приводить к колебаниям состава мази.

4. Обсуждение

Местное лечение МГ прочно занимает свою нишу в терапии МГ особенно в тех случаях, когда образование расположено на коже и имеет не большие размеры или есть противопоказания к системному использованию бета-адреноблокаторов, в том числе и отказ родителей от медикаментозного лечения. Xia в своей статье после двухкратного применения примочек с тимололом с экспозицией 30 минут, описывает получение отличного результата в 28,2% наблюдений, хороший результат в 43,8%, средний в 15,5% и плохой в 12,5% [25]. Другие авторы отмечают получение сопоставимых результатов при использовании тимолола в виде глазных капель и гелевой формы, при этом критически важным для достижения хорошего результата является начало терапии в возрасте до 3 месяцев [26], [27], [28].

Основным преимуществом местной терапии перед системным приемом бета-блокатора следует считать отсутствие системного эффекта, а равно и возможных побочных эффектов, которые в ряде случаев могут приводить к серьезным, порой жизнеугрожающим осложнениям. Возрастающая с ростом ребенка барьерная функция кожи приводит одновременно и к снижению эффективности местной терапии и к уменьшению проникновения лекарственного вещества в ткань гемангиомы. Одним из возможных вариантов решения этой проблемы мы видим в использовании мази с более высокой концентрацией пропранолола. Исследования с использованием 1%, 3% и 5% мазей и кремов с пропранололом не выявили существенных побочных эффектов во время их применения [29], [30]. В клинической практике нами было отмечено, что 1% мазь с пропранололом существенно уступает в эффективности 5 и 10% мази, однако сохранялись опасения о возможной абсорбции препарата с развитием системных побочных эффектов.

При анализе зависимости эффективности местного применения мази с глубиной залегания МГ от поверхности кожи оказалось, что лучший эффект отмечен при поверхностном расположении МГ (до 1–2 мм) – 22 наблюдения, при этом среднего и плохого результата не было. С увеличением глубины залегания эффективность терапии снижалась, так при расположении 3–4 мм от поверхности кожи, отличный результат отмечен в 5 наблюдениях, хороший в 3, средний в 2, плохой был в 1 случае. При более глубоком залегании МГ от поверхности кожи (5–6 мм) отличный результат был в 1 случае, хороший у 1 пациента, средний у 2, плохой в 3 наблюдениях. Таким образом, хороший и отличный результат, при расположении гемангиомы 1–2 мм от поверхности кожи отмечен у 22 пациентов (55%), при расположении 3–4 мм от поверхности кожи — у 8 пациентов (20%), а при 5–6 мм — у 2 пациентов (5%).

Приведенный в статье ретроспективный анализ показал, что 10% мазь с пропранололом не вызывает развития системных эффектов. В свою очередь, авторы понимают, что необходимо продолжить дальнейшие исследования по изучению показаний и противопоказаний для использования этой мази у детей различных возрастных групп, а также зависимости эффективности местной терапии от глубины залегания МГ от поверхности кожи, требуется изучение большей выборки пациентов для оценки риска развития побочных эффектов.

5. Заключение

В проведенном ректроспективном анализе использования 10% мази с пропранололом для лечения очаговых кожных форм МГ у детей отмечено достижение отличного результата в 24 случаях (60% наблюдений), хорошего 8 случаях (20%). Системных побочных эффектов не получено. Местные побочные эффекты прошли самостоятельно после отмены мази и не требовали назначения дополнительной терапии.

The additional file for this article can be found as follows: