HLA-B*58:01 allele as a genetic marker of severe skin adverse reactions caused by Allopurinol
HLA-B*58:01 allele as a genetic marker of severe skin adverse reactions caused by Allopurinol
Abstract
Allopurinol is the first-line treatment for gout. However, in rare cases this drug causes severe skin adverse reactions including Stevens-Johnson syndrome (SJS)/toxic epidermal necrolysis (TEN) and drug reaction with eosinophilia and systemic manifestations (DRESS syndrome). In 2005, Hung et al. first reported that the HLA-B*58:01 allele was closely associated with severe skin adverse reactions induced by Allopurinol in a Han Chinese population. This association was later confirmed in populations from mainland China, Japan, Korea, Thailand, and Europe. To date, the American College of Rheumatology recommends screening for the HLA-B∗58 : 01 allele in patients of Southeast Asian descent and for African Americans to prevent these complications.
1. Введение
В настоящее время считается, что причиной подагры является стойкая гиперурикемия, которая приводит к накоплению кристаллов моноурата натрия в тканях, вызывающих воспалительный процесс. Согласно клиническим рекомендациям, препаратами первого ряда для уратснижающей терапии обычно являются ингибиторы ксантиноксидазы. Аллопуринол является одним из наиболее распространенных уратснижающих препаратов, поскольку он доступен, обладает эффективностью и низкой стоимостью . Этот препарат подавляет активность ксантиноксидазы, фермента, ответственного за преобразование гипоксантина в ксантин и последующее образование мочевой кислоты. Однако применение Аллопуринола также является одной из наиболее частых причин развития тяжелых кожных нежелательных реакций (ТКНР), составляя 5% из всех случаев. Синдром гиперчувствительности к Аллопуринолу обычно развивается в первые два месяца приема препарата. Риск развития такого состояния увеличивается при таких факторах риска как: наличие конкретного гаплотипа HLA-B*5801, высокая начальная дозировка, одновременный приём тиазидных диуретиков и сопутствующая хроническая болезнь почек . Аллопуринолиндуцированные ТКНР включают синдром Стивенса–Джонсона (SJS)/токсический эпидермальный некролиз (TEN) и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром). Несмотря на то, что эти побочные реакции встречаются редко, уровень смертности может достигать 26% .
2. Результаты научных исследований
Синдром Стивенса-Джонсона (SJS) и токсический эпидермальный некролиз (TEN) – это тяжелые, угрожающие жизни состояния, относящиеся к спектру одной и той же патологии, но отличающиеся лишь степенью тяжести. В основе обоих состояний лежит некротическая реакция кожи и слизистых оболочек, проявляющаяся как остро возникающий, быстро прогрессирующий процесс. Характерным признаком является появление буллезной экзантемы. Буллезные высыпания на коже обычно сочетаются с эритематозными и геморрагическими пятнами. В результате вскрытия буллезных пузырей образуются обширные эрозии, которые приводят к нарушению барьерной функции кожи и развитию инфекционных осложнений . Таким образом, термин SJS используется, когда степень поражения тела составляет менее 10% и TEN, когда она превышает 30%. В научной литературе имеются данные, подтверждающие, что патогенез СГА включает ограниченную MHC презентацию препарата или метаболитов препарата для активации Т-клеток . Кроме того, клеточно-опосредованный иммунитет к препарату и его метаболиту Оксипуринолу был продемонстрирован в иммуногистохимических исследованиях и стимуляции лимфоцитов in vitro .
Исследование J. Yun и соавт. подчеркивает важную синергическую роль концентрации лекарственного средства и аллеля HLA-B*5801 в Аллопуринол- или Оксипуринол-специфических Т-клетках. Аллопуринол, период полураспада которого составляет от одного до трех часов, метаболизируется в печени в Оксипуринол и выводится почками. По результатам исследования, пациенты с аллергической реакцией на Аллопуринол в первую очередь сенсибилизированы к Оксипуринолу дозозависимым образом. Основные механизмы TKНР, вызванные Аллопуринолом, остаются неясными, но в них участвуют цитотоксические Т-клетки (CD8+ Т-клетки). Данные индукции TCL1 показывают, что как наличие аллеля HLA-B*58:01, так и высокая концентрация препарата важны для генерации специфичных к препарату Т-клеток . Наследование аллели происходит по кодоминантному типу, поэтому человеку достаточно иметь только одну копию аллеля HLA-B*58:01, чтобы иметь повышенный риск развития ТКНР.
Существуют три теории, объясняющие аномальный ответ Т-клеток на препарат:
1) теория гаптена/прогаптена, в которой лекарственная частица и собственный белок реагируют, образуя ковалентно связанный комплекс, распознаваемый на поверхности клетки;
2) концепция P-I, включающая нековалентное взаимодействие фармакологического агента и иммунного рецептора главного комплекса гистосовместимости (MHC), запускающее ответ Т-клеток;
3) теория измененных пептидов, в которой фармакологический агент нековалентно связывается с молекулами MHC с чрезвычайной специфичностью, изменяя структуру молекулы и вызывая стимуляцию Т-клеток , .
Все теории сходятся на том, что SJS начинается с активации Т-клеток. Т-клетки активируют апоптотический каскад с участием естественных клеток-киллеров, цитокинов, таких как ФНО-альфа и интерферон-гамма, которые приводят к некротическим проявлениям кожи и слизистых оболочек.
В исследовании, проведенном Kinoshita et al., исследовали содержимое пузырей у пациентов с SJS/TEN и обнаружили, что нейтрофилы действуют как первые ответчики во время иммунного ответа, вызывая воспаление с образованием нейтрофильных внеклеточных ловушек в эпидермисе. Инициированный каскад не только вызывает воспаление в коже, но и запускает некроптоз кератиноцитов. Некроптоз кератиноцитов индуцируется взаимодействием между аннексином А1 и формилпептидным рецептором . Помимо нейтрофилов, были обнаружены такие медиаторы как: гранулизин и лиганд Fas-Fas, которые нацелены на связи между эпидермисом и дермой, вызывая разделение, образование пузырей и шелушение кожи . Перфорин и гранзим высвобождаются цитотоксическими Т-клетками CD8+ и вызывают дальнейшее повреждение эпидермиса и отслоение кожи и слизистых оболочек.
Систематические обзоры показывают, что, несмотря на то, что подагра встречается среди азиатского населения реже, чем среди кавказского, случаи гиперчувствительности к Аллопуринолу у азиатов составляют примерно 73% от всех зарегистрированных случаев . Считается, что восприимчивость к таким идиосинкразическим реакциям определяется генетически и сообщалось о семейной предрасположенности к гиперчувствительности к Аллопуринолу . Впервые связь между гаплотипом HLA-B∗58 : 01 и ТКНР, вызванными Аллопуринолом, была обнаружена в тайваньской популяции . Эта связь была также подтверждена в тайской и китайской популяциях . На Тайване ежегодные показатели гиперчувствительности к Аллопуринолу составляют 4,68 на 1000 новых пациентов . Уровень смертности от этой гиперчувствительности на Тайване достигает около 8,3% . В Таиланде, согласно данным крупнейшей больницы страны, заболеваемость ТКНР, вызванными Аллопуринолом, составляет примерно 2,13 на 1000 новых пациентов . При сравнении с другими лекарственными ТКНР, уровень смертности от аллопуринол-индуцированных ТКНР в Таиланде является самым высоким и достигает 11%. На сегодняшний день Американский колледж ревматологии рекомендует проводить скрининг на аллель HLA-B∗58 : 01 для пациентов, имеющих юго-восточное азиатское и африканское происхождение .
3. Заключение
Таким образом, Аллопуринол является препаратом первой линии при лечении подагры, доказав эффективность, доступность и низкую стоимость. В редких случаях, Аллопуринол может вызвать аллопуринолиндуцированные тяжелые кожные нежелательные реакции, развитие которых ассоциировано с наличием аллеля HLA-B∗58 : 01, который специфичен для представителей народа хань китайского, корейского и тайского происхождения, а также афроамериканцев. Поэтому назначение Аллопуринола в данной популяции требует особого внимания и осторожности.