RECURRENT MISCARRIAGE

Привычное невынашивание беременности – одна из наиболее актуальных проблем современной гинекологии (репродуктологии, в частности), затрагивающая более 5% женщин репродуктивного возраста и 15–25% всех беременностей в общей популяции. ПНБ, также называемое выкидышем или самопроизвольным абортом, определяется рекомендациями ESHRE как два и более последовательных клинических прерывания беременности на сроке до 20-ти полных недель (18 с момента оплодотворения), подтвержденных ультразвуковым или гистопатологическим исследованиями

Целью этой работы является обзор и анализ литературных данных, посвященных проблеме привычного невынашивания беременности, методам ее лечения и профилактики. Для решения поставленной цели были определены следующие задачи:

– ознакомиться с государственными и зарубежными материалами по тематике данной статьи с использованием баз данных elibrary, PubMed и Scopus;

– рассмотреть и изучить возможные патогенетические механизмы ПНБ;

– осветить проблему профилактики привычного невынашивания беременности, современные подходы к лечению.

Для получения комплексной картины о механизмах развития ПНБ, методах терапии и профилактики данного состояния нами были проанализированы статьи Российских и зарубежных авторов, материалы конференций по соответствующей тематике за 2016–2024 гг.

К основным причинам привычного невынашивания беременности относят генетические факторы, инфекции, передаваемые половым путем, врожденные аномалии развития матки (седловидная, двурогая матка) и приобретенные структурные изменения (внутриматочные септы, субмукозная миома матки), различные эндокринные нарушения (неполноценная лютеиновая фаза, заболевания щитовидной железы), антифосфолипидный синдром, наследственную тромбофилию, а также иммунные нарушения. В последнее десятилетие к гипотетическим факторам риска невынашивания относят гиперпролактинемия, инсулинорезистентность, ожирение, неудовлетворительные показатели спермограммы

Как известно, состояние беременности характеризуется сложными иммунологическими взаимоотношениями между организмом матери и эмбриона (плода), которые обеспечивают правильное и гармоничное развитие последнего, а также препятствуют его отторжению как, своего рода, аллотрансплантата, содержащего чужеродные для материнского организма гены отца ребенка

Поддержание иммунологической толерантности по отношению к эмбриону (плоду) обеспечивает 3 типа клеток иммунной системы: регуляторные B-лимфоциты (Bрег), регуляторные Т-лимфоциты (Tрег) и дендритные клетки (ДК), которые тесно взаимодействую друг с другом по принципу обратной связи посредством продукции ИЛ-10 и ТФРβ. Tрег (Th1 и Th2) с помощью синтеза провоспалительных (ФНОα и ИФН-γ) и противовоспалительных (ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13) цитокинов осуществляют установление материнско-эмбрионального диалога, являясь при этом ключевыми регуляторами беременности.  На ряду с этим, не смотря на многочисленные исследования в области онкологии и иммунологии, роль регуляторных механизмов Bрег в области репродукции в настоящее время остается не до конца изученной

В большинстве работ, посвященных изучению роли ИЛ-10-продуцирующих B-клеток в патогенезе ПНБ, отмечается значительное снижение уровней CD-19+ клеток и ИЛ-10 в периферической крови у женщин с привычным невынашиванием относительно представительниц с нормальным течением беременности. Кроме того, многие исследователи сходятся во мнении, что между долей ИЛ-10-продуцирующих B-клеток, суммарной концентрацией Ig G в плазме и частотой абортов существует отрицательная корреляция, что вероятно указывает на подавление CD-19+ клетками продукции аутоантител и свидетельствует об их протективной роли при гестации

Из экспериментальной работы (опыт на мышах) A. Slavek и соавт., опубликованной в декабре 2019 г., следует, что ранние стадии беременности, склонной к самопроизвольному аборту (СА), характеризуются снижением концентрации B-клеток, продуцирующих ИЛ-35, как на местном (в лимфоузлах, дренирующих матку), так и на периферическом (в сосудистом русле) уровнях по сравнению с таковыми при нормальном течении гестации у самок мышей

Таким образом, Bрег вносят существенный вклад в развитие и сохранение беременности, влияя на маточное микроокружение эмбриона посредством цитокинов, а также ингибируя агрессию эффекторных клеток против антигенов полуаллогенного плода, что делает нарушение их функции одной из возможных ключевых причин развития ПНБ.

Одним из частых «спутников» привычного невынашивания беременности является антифосфолипидный синдром (АФС), причем наличие ПНБ является одним из диагностических критериев АФС, с которым они сочетаются в 20% случаев

В последние десятилетия ПНБ и другие неблагоприятные исходы беременности все чаще стали ассоциировать с развитием аутоиммунитета к антигенам щитовидной железы (ЩЖ)

Из исследования Sofie Bliddal и соавт., проведенного на базе специализированного центра по лечению привычного невынашивания беременности Копенгагенской университетской больницы следует, что наличие антител к тиреопероксидазе (ТПО-Ат) коррелирует со снижением вероятности рождения живого плода. Из крупной когорты женщин (n = 825) с ПНБ неуточненной этиологии была выделена группа (n = 139), положительная по ТПО-АТ, в которой отмечалось снижение частоты живорождения по сравнению с контрольной группой (отрицательные по ТПО-АТ). При этом, на фоне терапии Тироксином (Т4) отмечалось повышение этого показателя, что указывает на целесообразность проведения скрининга на заболевания ЩЖ у всех беременных с ПНБ в анамнезе

В настоящее время появилось множество данных, указывающих на важность роли гипергомоцистеинемии в развитии расстройств микроциркуляции и тромботических осложнений при привычном невынашивании беременности. Считается, что повышенные концентрации гомоцистеина инициируют повреждение эндотелия, способствуя образованию микротромбов и тем самым вызывая нарушения плацентации и фетоплацентарной гемодинамики, в результате которых возникает ПНБ. Кроме того, гипергомоцистеинемия часто сопровождается развитием различных вторичных аутоиммунных состояний, выступая, в том числе, одним из этиологических факторов АФС

Аномалии развития половых органов в популяции женщин с ПНБ, согласно большинству литературных источников, встречаются с частотой до 16%. Ключевыми аспектами прерывания беременности при них являются нарушения имплантации плодного яйца и васкуляризации эндометрия, а также его недостаточная рецепция

Роль инфекционного фактора в развитии привычного невынашивания беременности остается предметом дискуссий. По данным современных отечественных и зарубежных источников одной из причин ПНБ являются латентно протекающие инфекции, вызывающие развитие хронического эндометрита

Беременность характеризуется изменением концентраций ряда гормонов (эстрадиол (Е2), эстриол (Е3), прогестерон, пролактин и др.), которые вносят существенный вклад в «сдвиги» развивающихся иммунных процессов. Ввиду того что одной из предполагаемых причин ПНБ является нарушение лютеиновой фазы, у женщин с множеством выкидышей в анамнезе особое значение имеет патогенетически оправданная терапия прогестероном

Из работы David M Haas и соавт., опубликованной в 2019 г., следует, что у пациенток с неустановленной этиологией привычного невынашивания прием прогестагенов способствует снижению частоты выкидышей при последующих беременностях. Был проведен анализ 10-ти исследований, в совокупности включающих 1684 пациентки, в котором сравнивалась эффективность гестагенов по сравнению с плацебо. В результате у пациенток, получавших гестагены, показатель рождаемости был выше по сравнению с контрольной группой (ОШ = 1,07; 95% ДИ 1,00–1,13)

Внедрение гестагенов в схемы лечения ПНБ позволило существенно снизить риск самопроизвольного невынашивания, особенно у женщин с 3-мя и более повторными выкидышами в анамнезе, при этом было отмечено, что максимальный эффект от терапии достигался при ее назначении на этапе прегравидарной подготовки пациенток

Согласно протоколу, European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE) опубликованному в январе 2023 года целесообразным для сохранения гестации (с самых ранних сроков) и повышения вероятности живорождения у пациенток с 3-мя и более выкидышами в анамнезе при наличии кровянистых выделений в настоящей беременности является применение вагинального микронизированного прогестерона. Кроме того, авторы данных рекомендаций в 2023 г., в отличие от рекомендаций 2017 г., пришли к выводу, что применение дидрогестерона на первых неделях беременности не имеет доказательной базы, поскольку результаты исследования А. Kumar и соавт., опубликованного еще в 2014 году, были признаны несостоятельными из-за серьезных методологических недочетов. ESHRE в последних рекомендациях также указало на эффективность использования внутривенного иммуноглобулина (многократно и в высоких дозах), у пациенток с четырьмя или более необъяснимыми ПНБ

Таким образом, можно заключить, что в настоящее время микронизированный прогестерон – наиболее эффективный гестаген с оптимальным профилем безопасности, который следует считать наиболее предпочтительным препаратом выбора для терапии ПНБ.

Гистероскопическая резекция внутриматочной перегородки при привычном выкидыше по данным исследования JFW Rikken и соавт. (2021 год) не имеет существенной эффективности в контексте снижения частоты невынашивания беременности

Индивидуальный прогноз в парах со случаем (-ями) привычного невынашивания беременности при последующей гестации в настоящее время имеет не меньшее значение, чем вопрос лечения ПНБ.

Данные работы Astrid M Kolte и соавт., опубликованной в 2021 г., указывают на то, что возраст беременной и ее точный и полный репродуктивный анамнез гестации имеют большее значение для прогнозирования живорождения при последующей беременности, чем суммарное количество отрицательных исходов

Исследование Hideto Yamada и соавт., опубликованное в 2022 г., показало, что многократное повторное внутривенное введение Ig в дозах 400 мг/кг в течение 5 дней подряд на очень ранних сроках гестации женщинам с четырьмя или более ПНБ в анамнезе, значительно увеличивает вероятность живорождения (ОШ 2,60; 95% ДИ 1,15–5,86; p = 0,03). Таким образом, результаты данной работы противоречили рекомендациям ESHRE 2017-го г., однако, за счёт своей высокой значимости, легли в основу их обновленных положений в 2023 г., что способствовало возврату терапии иммуноглобулином в настоящее время

Привычное невынашивание беременности – является одной из важнейших проблем современной гинекологии, которая вносит значительный вклад в структуру репродуктивных потерь и снижение показателя рождаемости, что придает ей не только медицинское, но и социальное значение.

В настоящее время не выработан комплекс стандартизированных медицинских процедур, необходимых для проведения таргетной терапии. Существующие клинические рекомендации не отвечают в полной мере вопросам диагностики, лечения и профилактики женщин, столкнувшихся с невынашиванием. Современные протоколы ведения продолжают быть предметом дискуссий, и все еще носят низкий доказательный характер.

Анализ отечественных и зарубежных литературных данных показал, что на данный момент имеется большое число исследований, посвященных вопросам ПНБ, в которых описываются преимущественно функциональные изменения иммунной и эндокринной систем организма. В то же время данным материалам свойственна значительная гетерогенность выборок и существенно различающаяся методология, что в совокупности не позволяет сформулировать из них общие клинические рекомендации.

По мнению большинства исследователей, ведущим препаратом выбора для лечения и профилактики привычного невынашивания беременности в настоящее время является микронизированный прогестерон, входящий в рекомендации ESHRE.

Кроме того, поскольку для ПНБ характерно развитие аутоиммунных реакций к собственным гормонам и их рецепторам, возрастает актуальность изучения антителообразования при гестации, роль которого в генезе репродуктивных потерь на данный момент до конца не изучена, что указывает на необходимость дальнейших исследований в данном направлении.