Liver Steatosis in Patients with Chronic Hepatitis C
Liver Steatosis in Patients with Chronic Hepatitis C
Abstract
Liver steatosis (LS) is one of the markers of profound metabolic disorders. Hepatitis C virus (HCV) is an independent risk factor for HCV formation.
Objective of the work: to evaluate the frequency and severity of LS in patients at risk of metabolic disorders.
Materials and Methods: liver steatometry was performed in 35 patients as part of a pilot study: 25 patients with type 2 diabetes mellitus (DM) and 10 patients with chronic hepatitis C (HCV).
Results: men aged 40 to 79 (60 (11.8)) years prevailed in the study group. Overweight was more common among patients with LS (19 (86.4%) and 6 (46.2%) respectively), p<0.05. Steatometry indices were 270.5 (251.3; 316.8) dB/m in patients with LS and 144.0 (115.0; 172.0) dB/m in patients without LS, p<0.001.
All patients with HVC (n=10) had comorbidities. 60% (n=6) of patients were found to have LS of 1-3 degree (242.5 (28.1) dB/m), of which 33.3% had normal BMI, 50% (n=3) had high viral load, and 66.7% (n=4) had HCV genotype 3.
Conclusion: liver steatometry should be included in the examination algorithm, especially in patients with HCV genotype 3, in order to prioritize HCV AVT.
1. Введение
Стеатоз печени (СП) является одним из маркеров глубоких нарушений метаболизма, гистологически характеризуется наличием липидных везикул более чем в 5% гепатоцитов и часто ассоциируется с проявлениями метаболического синдрома . По данным литературы, СП встречается в 2,5 раза чаще у пациентов с хроническим гепатитом С (ХГС), чем среди населения в целом , , . Для понимания причин возникновения СП и разработки путей воздействия на него у пациентов с ХГС следует дифференцировать две формы стеатоза: индуцированный вирусом гепатита С (HCV) и метаболический. Метаболический СП может выявляться при всех генотипах вируса и обычно развивается при наличии таких факторов риска возникновения неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), как ожирение, гиперлипидемия и нарушение толерантности к глюкозе. Кроме того, 3 генотип HCV сам может индуцировать СП посредством многообразных механизмов . Сочетание ХГС с коморбидной патологией рассматривается как приоритетный критерий по назначению противовирусной терапии (ПВТ) в рамках оказания медицинской помощи обязательного медицинского страхования . В настоящее время, согласно клиническим рекомендациям, для определения тактики ведения и лечения больных как при ХГС, так и при НАЖБП, проводится неинвазивная диагностика фиброза печени с использованием транзиентной фиброэластометрии (ТФ) , , , . Широко используемое в клинической практике ультразвуковое исследование (УЗИ) печени (качественный метод) позволяет определить стеатоз при наличии жира более, чем в 20% гепатоцитов, но не дает возможность оценить степень СП . ТФ имеет преимущества перед УЗИ в силу большей вероятности верификации как стеатоза, так и фиброза печени.
2. Методы и принципы исследования
Цель работы: оценить частоту и выраженность СП у пациентов с рисками метаболических нарушений.
Материалы и методы: в январе-феврале 2023 года в рамках пилотного исследования в медико-санитарной части Казанского федерального университета была проведена стеатометрия печени у 35 пациентов, из которых 25 пациентов с сахарным диабетом (СД) 2 типа находились на плановой госпитализации в эндокринологическом отделении медико-санитарной части Казанского федерального университета; 10 пациентов с ХГС – на диспансерном учете в Республиканской клинической инфекционной больнице имени профессора А.Ф. Агафонова г. Казани.
Всем пациентам проводились клинический и биохимический анализы крови, коагулограмма, УЗИ органов брюшной полости на УЗ сканере APLIOMX (Toshiba, Япония). Определение эластичности печени с целью оценки стадии фиброза (F) и степени стеатоза (S) методом контролируемого параметра затухания ультразвука (КПЗУ) было выполнено на аппарате FibrоScan с технологией CAP™ (Echosens, Франция) c применением М- и ХL-датчиков. Интерпретация стадии фиброза проводилась по параметру жесткости (кПа) в соответствии со шкалой METAVIR, степени стеатоза – по параметру CAPscore (дБ/м) по шкале NAS. Результаты оценки степени стеатоза выражались в диапазоне от 100 до 400 дБ/м: S0 – менее 230 дБ/м, S1 – 230-249,9 дБ/м, S2 – 250-276,9 дБ/м, S3 – 277 дБ/м и более .
С целью предупреждения искажения результатов фиброэластометрию и стеатометрию печени проводили у пациентов с уровнем АЛТ, не превышающим 5 норм. У пациентов с ХГС – после окончания ПВТ (8-12 недель) в период сформировавшихся биохимического и непосредственного вирусологического ответов (НВО).
Статистическая обработка данных проводилась в программе Microsoft Excel 2019 и JASP 0.17.1.0. Проверка статистических гипотез о нормальности распределения проводилась с помощью критерия Шапиро-Уилка. Выборки с нормальным распределением описывались значениями выборочного среднего и стандартного отклонения вида «M (SD)». Выборки с ненормальным распределением описывались значениями медианы и интерквартильного размаха (значениями 25-го и 75-го процентилей) вида «Me (Q25; Q75)». Качественные данные представлены относительным показателем в процентах (P) и абсолютным показателем в виде P (n). Статистические гипотезы о существовании различий между двумя нормальными выборками с равными дисперсиями проверялись с помощью двустороннего Т-критерия Стьюдента; в иных случаях применялись непараметрические критерии: при анализе различий между двумя зависимыми выборками – критерий Вилкоксона, между двумя независимыми выборками – U-критерий Манна-Уитни. Статистические гипотезы о существовании различий между группами качественных данных проверялись с помощью биномиального теста и таблиц сопряженности с расчетом критерия хи-квадрат Пирсона; если частота хотя бы в одной клетке таблицы была меньше 5, рассчитывался точный критерий Фишера. Различия считались статистически значимыми при уровне значимости р<0,05. Числа округлялись до десятых. С использованием программы WHO AnthroPlus 1.0.4 рассчитывали индекс массы тела (ИМТ) по формуле Кетле (m/h, где m – масса тела (кг), h – рост (м²)).
Таблица 1 - Сравнительная характеристика пациентов
Показатели | Пациенты со стеатозом печени (n=22) | Пациенты без стеатоза печени (n=13) | p* | ||
Возраст (M (SD)), лет | 60 (10,0) | 59 (14,9) | p>0,05 | ||
Пол | м | абс.ч. | 13 | 7 | p>0,05 |
% | 59,1 | 53,8 | |||
ж | абс.ч. | 9 | 6 | ||
% | 40,9 | 46,2 | |||
ХГС | абс.ч. | 6 | 4 | p>0,05 | |
% | 27,3 | 30,8 | |||
СД2 | абс.ч. | 18 | 9 | p>0,05 | |
% | 81,8 | 69,2 | |||
ИМТ (M (SD)), кг/м² | 29,4 (5,0) | 25,7 (4,9) | p=0,04 | ||
ИМТ ˂ 25, кг/ м² | абс.ч. | 3 | 7 | p<0,05 | |
% | 13,6 | 53,8 | |||
ИМТ ≥ 25, кг/ м² | абс.ч. | 19 | 6 | p<0,05 | |
% | 86,4 | 46,2 | |||
АЛТ (Me (Q25; Q75)), Ед/л | 19,8 (14,5; 44,3) | 26,1 (21,1; 28,0) | p>0,05 | ||
АСТ (Me (Q25; Q75)), Ед/л | 24 (18,3; 28,7) | 27,3 (20,9; 28,2) | p>0,05 | ||
FIB 4** (Me (Q25; Q75)) | 1,7 (1,4; 1,19) | 1,6 (1,1; 2,8) | p>0,05 | ||
Результаты фиброэластометрии (Me (Q25; Q75)), кПа | 6,2 (4,7; 11,1) | 6,3 (3,8; 8,7) | p>0,05 | ||
Результаты стеатометрии (Me (Q25; Q75)), дБ/м | 270,5 (251,3; 316,8) | 144 (115; 172) | p<0,001 | ||
Примечание: p – критический уровень статистической значимости; FIB-4 – непатентованный индекс для определения наличия/отсутствия значимого фиброза печени
3. Основные результаты
После проведенной стеатометрии пациенты (мужчины – 20/57%, женщины – 15/43%, возраст от 40 до 79 (60 (11,8)) лет) были разделены на 2 группы в зависимости от наличия или отсутствия СП (таблица 1). СД 2 типа был диагностирован у 18/81,8% пациентов со СП (n=22), без СП (n=13) – у 9/69,2%. Избыточная масса тела чаще встречалась среди пациентов со СП (19 (86,4%) и 6 (46,2%) соответственно), p <0,05. При 2 степени ожирения (ИМТ более 35 кг/ м²) СП был выявлен в 100%. У пациентов со СП показатели стеатометрии составили 270,5 (251,3; 316,8) дБ/м, у пациентов без СП – 144,0 (115,0; 172,0) дБ/м, p <0,001.
HCV представляет собой самостоятельный фактор риска формирования СП. Некоторые белки вируса, в частности его core-белок, являются факторами, обуславливающими внутриклеточное накопление триглицеридов . Накопление липидов в ткани печени наблюдается при HCV всех генотипов, наиболее выраженное влияние на жировой обмен оказывает HCV 3-го генотипа. При этом у пациентов с 3 генотипом HCV вероятность возникновения стеатоза от умеренного до тяжелого в 5 раз выше, чем у пациентов с другими генотипами , . Возможно, это связано с отличиями нуклеотидных последовательностей в регионе генома HCV, отвечающем за силу связывания белка нуклеокапсида с липидными комплексами цитоплазмы гепатоцита в процессе сборки вирусной РНК, что, с одной стороны, приводит к большему накоплению жира внутри клетки, а с другой – способствует активной репликации при 3 генотипе вируса .
Учитывая стеатогенный потенциал HCV, особый интерес вызывали пациенты с ХГС (n=10; 6 мужчин и 4 женщины, возраст 49,7 (5,5) лет). Стаж инфицирования HCV составил 27,8±2,13 лет. До проведения ПВТ высокую вирусную нагрузку (РНК HCV более 800 000 МЕ/мл) выявили у 30% (n=3), генотип 3 – у 60% (n=6), фиброз тяжелой стадии (F3-F4) – у 100% (n=10), из них у 6/60% диагностирован ХГС с исходом в цирроз печени. Все пациенты с ХГС имели сочетанную коморбидную патологию: ИБС (n=3), гипертоническая болезнь (n=3), СД 2 типа (n=2), избыточная масса тела (n=5), хроническая болезнь почек (n=1), заболевания ЖКТ (n=9). Коморбидные заболевания могут оказывать неблагоприятное влияние на прогноз жизни пациента с ХГС не только за счет ускорения развития заболевания печени, но и за счет осложнений со стороны других органов и систем, ограничивая возможности ПВТ , .
В соответствии с действующими клиническими рекомендациями пациентам была проведена ПВТ препаратами прямого противовирусного действия в суточной дозе: велпатасвир (100 мг) + софосбувир (400 мг), курс 12 недель (n=9), глекапревир (120 мг) + пибрентасвир (300 мг), курс 8 недель (n=1). После завершения курса лечения у 100% пациентов был достигнут НВО. Число пациентов с тяжелым фиброзом уменьшилось со 100% (n=10) до 70% (n=7). До ПВТ показатели фиброэластометрии составили 16,1 (11,1; 20,5) кПа, после ПВТ 11,8 (9; 12,4) кПа, p>0,05; показатели индекса FIB-4 до лечения 2,8 (1,9; 7,1), после лечения 1,8 (1,4; 2,9), p=0,002.
Стеатометрия пациентам была выполнена в рамках пилотного исследования, в связи с этим оценка СП проводилась однократно - на стадии определения НВО (после окончания ПВТ). У 60% (n=6) пациентов с ХГС выявили СП 1–3 степени (242,5 (28,1) дБ/м), из них у 33,3% (n=2) был нормальный ИМТ, 33,3% (n=2) имели избыточную массу тела, 33,3% (n=2) – 1 степень ожирения, 33,3% (n=2) - СД 2 типа. Среди пациентов с ХГС и СП высокую вирусную нагрузку в анамнезе имели 50% (n=3), 3 генотип HCV - 66,7% (n=4). После курса ПВТ у 83,3% (n=5) пациентов отмечали снижение стадии фиброза с 4 до 3. Показатели фиброэластометрии составили до ПВТ 17,5 (4,0) кПа, после ПВТ 12,2 (1,7) кПа, p=0,045; индекс FIB-4 до лечения был 4,2 (3,1), после лечения 2,0 (1,0), p=0,059. Можно предположить, что снижение показателей фиброэластометрии на момент завершения ПВТ в большей мере является следствием уменьшения воспаления в печени.
В связи с дизайном исследования не было возможности оценить частоту и выраженность СП у пациентов с ХГС в динамике заболевания, поэтому можно говорить лишь о наблюдаемых тенденциях. Исследование следует продолжить для получения более однозначных результатов.
4. Заключение
По результатам исследования у пациентов со СП (n=22) показатели стеатометрии составили 270,5 (251,3; 316,8) дБ/м, у пациентов без СП (n=13) – 144,0 (115,0; 172,0) дБ/м, p <0,001. С ростом ИМТ увеличивалась частота выявления СП: избыточная масса тела чаще встречалась среди пациентов со СП (p <0,05), при 2 степени ожирения СП был выявлен в 100%.
Фактором риска формирования и прогрессирования СП является HCV. СП 1-3 степени (242,5 (28,1) дБ/м) был установлен у 60% пациентов с ХГС, 50% из которых имели высокую вирусную нагрузку, 66,7% – 3 генотип HCV, 33,3% – нормальную массу тела.
Для определения приоритетности проведения ПВТ ХГС целесообразно включение стеатометрии печени в алгоритм обследования, особенно у пациентов с 3 генотипом HCV.