1. Введение

Стеатоз печени (СП) является одним из маркеров глубоких нарушений метаболизма, гистологически характеризуется наличием липидных везикул более чем в 5% гепатоцитов и часто ассоциируется с проявлениями метаболического синдрома [1]. По данным литературы, СП встречается в 2,5 раза чаще у пациентов с хроническим гепатитом С (ХГС), чем среди населения в целом [1], [2], [3]. Для понимания причин возникновения СП и разработки путей воздействия на него у пациентов с ХГС следует дифференцировать две формы стеатоза: индуцированный вирусом гепатита С (HCV) и метаболический. Метаболический СП может выявляться при всех генотипах вируса и обычно развивается при наличии таких факторов риска возникновения неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), как ожирение, гиперлипидемия и нарушение толерантности к глюкозе. Кроме того, 3 генотип HCV сам может индуцировать СП посредством многообразных механизмов [3]. Сочетание ХГС с коморбидной патологией рассматривается как приоритетный критерий по назначению противовирусной терапии (ПВТ) в рамках оказания медицинской помощи обязательного медицинского страхования [4]. В настоящее время, согласно клиническим рекомендациям, для определения тактики ведения и лечения больных как при ХГС, так и при НАЖБП, проводится неинвазивная диагностика фиброза печени с использованием транзиентной фиброэластометрии (ТФ) [5], [6], [7], [8]. Широко используемое в клинической практике ультразвуковое исследование (УЗИ) печени (качественный метод) позволяет определить стеатоз при наличии жира более, чем в 20% гепатоцитов, но не дает возможность оценить степень СП [9]. ТФ имеет преимущества перед УЗИ в силу большей вероятности верификации как стеатоза, так и фиброза печени.

2. Методы и принципы исследования

Цель работы: оценить частоту и выраженность СП у пациентов с рисками метаболических нарушений.

Материалы и методы: в январе-феврале 2023 года в рамках пилотного исследования в медико-санитарной части Казанского федерального университета была проведена стеатометрия печени у 35 пациентов, из которых 25 пациентов с сахарным диабетом (СД) 2 типа находились на плановой госпитализации в эндокринологическом отделении медико-санитарной части Казанского федерального университета; 10 пациентов с ХГС – на диспансерном учете в Республиканской клинической инфекционной больнице имени профессора А.Ф. Агафонова г. Казани.

Всем пациентам проводились клинический и биохимический анализы крови, коагулограмма, УЗИ органов брюшной полости на УЗ сканере APLIOMX (Toshiba, Япония). Определение эластичности печени с целью оценки стадии фиброза (F) и степени стеатоза (S) методом контролируемого параметра затухания ультразвука (КПЗУ) было выполнено на аппарате FibrоScan с технологией CAP™ (Echosens, Франция) c применением М- и ХL-датчиков. Интерпретация стадии фиброза проводилась по параметру жесткости (кПа) в соответствии со шкалой METAVIR, степени стеатоза – по параметру CAPscore (дБ/м) по шкале NAS. Результаты оценки степени стеатоза выражались в диапазоне от 100 до 400 дБ/м: S0 – менее 230 дБ/м, S1 – 230-249,9 дБ/м, S2 – 250-276,9 дБ/м, S3 – 277 дБ/м и более [9].

С целью предупреждения искажения результатов фиброэластометрию и стеатометрию печени проводили у пациентов с уровнем АЛТ, не превышающим 5 норм. У пациентов с ХГС – после окончания ПВТ (8-12 недель) в период сформировавшихся биохимического и непосредственного вирусологического ответов (НВО).

Статистическая обработка данных проводилась в программе Microsoft Excel 2019 и JASP 0.17.1.0. Проверка статистических гипотез о нормальности распределения проводилась с помощью критерия Шапиро-Уилка. Выборки с нормальным распределением описывались значениями выборочного среднего и стандартного отклонения вида «M (SD)». Выборки с ненормальным распределением описывались значениями медианы и интерквартильного размаха (значениями 25-го и 75-го процентилей) вида «Me (Q25; Q75)». Качественные данные представлены относительным показателем в процентах (P) и абсолютным показателем в виде P (n). Статистические гипотезы о существовании различий между двумя нормальными выборками с равными дисперсиями проверялись с помощью двустороннего Т-критерия Стьюдента; в иных случаях применялись непараметрические критерии: при анализе различий между двумя зависимыми выборками – критерий Вилкоксона, между двумя независимыми выборками – U-критерий Манна-Уитни. Статистические гипотезы о существовании различий между группами качественных данных проверялись с помощью биномиального теста и таблиц сопряженности с расчетом критерия хи-квадрат Пирсона; если частота хотя бы в одной клетке таблицы была меньше 5, рассчитывался точный критерий Фишера. Различия считались статистически значимыми при уровне значимости р<0,05. Числа округлялись до десятых. С использованием программы WHO AnthroPlus 1.0.4 рассчитывали индекс массы тела (ИМТ) по формуле Кетле (m/h, где m – масса тела (кг), h – рост (м²)).

3. Основные результаты

После проведенной стеатометрии пациенты (мужчины – 20/57%, женщины – 15/43%, возраст от 40 до 79 (60 (11,8)) лет) были разделены на 2 группы в зависимости от наличия или отсутствия СП (таблица 1). СД 2 типа был диагностирован у 18/81,8% пациентов со СП (n=22), без СП (n=13) – у 9/69,2%. Избыточная масса тела чаще встречалась среди пациентов со СП (19 (86,4%) и 6 (46,2%) соответственно), p <0,05. При 2 степени ожирения (ИМТ более 35 кг/ м²) СП был выявлен в 100%. У пациентов со СП показатели стеатометрии составили 270,5 (251,3; 316,8) дБ/м, у пациентов без СП – 144,0 (115,0; 172,0) дБ/м, p <0,001.

HCV представляет собой самостоятельный фактор риска формирования СП.Некоторые белки вируса, в частности его core-белок, являются факторами, обуславливающими внутриклеточное накопление триглицеридов [10]. Накопление липидов в ткани печени наблюдается при HCV всех генотипов, наиболее выраженное влияние на жировой обмен оказывает HCV 3-го генотипа. При этом у пациентов с 3 генотипом HCV вероятность возникновения стеатоза от умеренного до тяжелого в 5 раз выше, чем у пациентов с другими генотипами [10], [11]. Возможно, это связано с отличиями нуклеотидных последовательностей в регионе генома HCV, отвечающем за силу связывания белка нуклеокапсида с липидными комплексами цитоплазмы гепатоцита в процессе сборки вирусной РНК, что, с одной стороны, приводит к большему накоплению жира внутри клетки, а с другой – способствует активной репликации при 3 генотипе вируса [10].

Учитывая стеатогенный потенциал HCV, особый интерес вызывали пациенты с ХГС (n=10; 6 мужчин и 4 женщины, возраст 49,7 (5,5) лет). Стаж инфицирования HCV составил 27,8±2,13 лет. До проведения ПВТ высокую вирусную нагрузку (РНК HCV более 800 000 МЕ/мл) выявили у 30% (n=3), генотип 3 – у 60% (n=6), фиброз тяжелой стадии (F3-F4) – у 100% (n=10), из них у 6/60% диагностирован ХГС с исходом в цирроз печени. Все пациенты с ХГС имели сочетанную коморбидную патологию: ИБС (n=3), гипертоническая болезнь (n=3), СД 2 типа (n=2), избыточная масса тела (n=5), хроническая болезнь почек (n=1), заболевания ЖКТ (n=9). Коморбидные заболевания могут оказывать неблагоприятное влияние на прогноз жизни пациента с ХГС не только за счет ускорения развития заболевания печени, но и за счет осложнений со стороны других органов и систем, ограничивая возможности ПВТ [3], [7].  

В соответствии с действующими клиническими рекомендациями пациентам была проведена ПВТ препаратами прямого противовирусного действия в суточной дозе: велпатасвир (100 мг) + софосбувир (400 мг), курс 12 недель (n=9), глекапревир (120 мг) + пибрентасвир (300 мг), курс 8 недель (n=1). После завершения курса лечения у 100% пациентов был достигнут НВО. Число пациентов с тяжелым фиброзом уменьшилось со 100% (n=10) до 70% (n=7). До ПВТ показатели фиброэластометрии составили 16,1 (11,1; 20,5) кПа, после ПВТ 11,8 (9; 12,4) кПа, p>0,05; показатели индекса FIB-4 до лечения 2,8 (1,9; 7,1), после лечения 1,8 (1,4; 2,9), p=0,002.

Стеатометрия пациентам была выполнена в рамках пилотного исследования, в связи с этим оценка СП проводилась однократно - на стадии определения НВО (после окончания ПВТ). У 60% (n=6) пациентов с ХГС выявили СП 1–3 степени (242,5 (28,1) дБ/м), из них у 33,3% (n=2) был нормальный ИМТ, 33,3% (n=2) имели избыточную массу тела, 33,3% (n=2) – 1 степень ожирения, 33,3% (n=2) - СД 2 типа.  Среди пациентов с ХГС и СП высокую вирусную нагрузку в анамнезе имели 50% (n=3), 3 генотип HCV - 66,7% (n=4).  После курса ПВТ у 83,3% (n=5) пациентов отмечали снижение стадии фиброза с 4 до 3. Показатели фиброэластометрии составили до ПВТ 17,5 (4,0) кПа, после ПВТ 12,2 (1,7) кПа,p=0,045; индекс FIB-4 до лечения был 4,2 (3,1), после лечения 2,0 (1,0), p=0,059. Можно предположить, что снижение показателей фиброэластометрии на момент завершения ПВТ в большей мере является следствием уменьшения воспаления в печени.

В связи с дизайном исследования не было возможности оценить частоту и выраженность СП у пациентов с ХГС в динамике заболевания, поэтому можно говорить лишь о наблюдаемых тенденциях. Исследование следует продолжить для получения более однозначных результатов.

4. Заключение

По результатам исследования у пациентов со СП (n=22) показатели стеатометрии составили 270,5 (251,3; 316,8) дБ/м, у пациентов без СП (n=13) – 144,0 (115,0; 172,0) дБ/м, p <0,001. С ростом ИМТ увеличивалась частота выявления СП: избыточная масса тела чаще встречалась среди пациентов со СП (p <0,05), при 2 степени ожирения СП был выявлен в 100%.

Фактором риска формирования и прогрессирования СПявляется HCV. СП 1-3 степени (242,5 (28,1) дБ/м) был установлен у 60% пациентов с ХГС, 50% из которых имели высокую вирусную нагрузку, 66,7% – 3 генотип HCV,  33,3% – нормальную массу тела.

Для определения приоритетности проведения ПВТ ХГС целесообразно включение стеатометрии печени в алгоритм обследования, особенно у пациентов с 3 генотипом HCV.

The additional file for this article can be found as follows: