Study of the safety profile of rituximab in paediatric practice

Ритуксимаб – химерное моноклональное антитело, которое специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20 на B-лимфоцитах и инициирует иммунологические реакции, опосредующие лизис B-клеток. Он зарегистрирован к применению у взрослых с CD20-положительной В-клеточной лимфомой, ревматоидным артритом, хроническим лимфолейкозом, пузырчаткой обыкновенной. Однако существует ряд исследований, доказавших эффективность ритуксимаба как у взрослых, так и у детей в лечении аутоиммунного энцефалита при отсутствии эффекта от терапии первой линии

Были проведены исследования, направленные на минимизацию появления возможных инфузионных реакций при проведении терапии ритуксимабом. Так, в исследовании RATE изучали влияние 90-минутной инфузии ритуксимаба на появление инфузионных реакций у взрослых пациентов с нелеченной диффузной В-крупноклеточной лимфомой или фолликулярной лимфомой. Исследование демонстрировало безопасность и целесообразность 90-минутной инфузии ритуксимаба в следующем режиме: 20% дозы препарата вводится за 30 минут и оставшаяся доза за 60 минут для повторных и последующих инфузий пациентам с вышеуказанными заболеваниями в случае, если они имеют хорошую переносимость  первой инфузии ритуксимаба со стандартной скоростью. Безопасность ритуксимаба, не связанная с инфузией, оценивалась на протяжении всего исследования. Не было отмечено непредвиденных нежелательных явлений. Серьезные нежелательные явления наблюдались у 72 из 363 пациентов (19,8%). Большинство из них были гематологическими. Случаев летального исхода в результате инфузионных реакций не было зафиксировано 

Вопрос о минимизации риска нежелательных реакций при проведении терапии у детей в настоящее время остается открытым, что и явилось предпосылкой для проведения данного исследования.

Цель: проанализировать нежелательные реакции, возникшие при применении ритуксимаба off-label в реальной клинической практике у педиатрических пациентов в условиях многопрофильного стационара с января 2011 г. по апрель 2024 г.

Ретроспективный анализ базы данных мониторинга безопасности лекарственных препаратов Российской детской клинической больницы, внесенных в автоматизированную информационную систему (АИС) Росздравнадзора с января 2011 по апрель 2024 года, данные электронных медицинских карт пациентов.

При анализе нежелательных побочных реакций (НПР) при применении ритуксимаба, возникших за период с января 2011 по апрель 2024 года включительно (за 13 лет и 4 месяца), были получены следующие данные: всего зарегистрировано 32 случая НПР у детей в возрасте от 1 года до 17 лет. Все случаи были зафиксированы при проведении off-label терапии, то есть не по показаниям, указанным в инструкции либо при наличии противопоказаний по возрасту. Во всех случаях вопрос о назначении препарата был подтвержден решением врачебной комиссии о назначении терапии по жизненным показаниям и врачебного консилиума c участием профильных специалистов, включая участие в консилиуме врача клинического фармаколога. Применение препарата было возможным только после подписания информированного согласия на проведение терапии законным представителем ребенка. Согласно инструкции по применению лекарственного препарата, перед внутривенным инфузионным введением ритуксимаба проводилась премедикация, включающая антипиретик и и антигистаминный препарат, в ряде случаев – глюкокортикостероида. Начальная скорость первой инфузии была всегда низкой с последующим увеличением через каждые 30 минут при отсутствии гиперчувствительности или инфузионных реакций. Средний возраст пациентов составил 4,8 лет±4,8 года. Критериям серьезной НПР соответствовали 3 случая (9,4%). Одна из серьёзных реакций (инфузионная) возникла на фоне внутривенного введения ритуксимаба (брадикардия до 50 ударов в минуту, вялость, холодный пот при увеличении скорости инфузии). В других случаях это были токсические реакции со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения (до 29*10/9/л), анемия (Hb-108г/л), лейкопения (3,14*10/9/л), нейтропения (0,22*10/9/л). Случаи гематотоксичности были преходящими и не требовали дополнительного введения лекарственных препаратов для стимуляции гемопоэза, таких как гранулоцитарный колониестимулирующий фактор. Во всех трех случаях серьезная НПР была зарегистрирована у детей раннего возраста (2 года 2 месяца; 2 года 8 месяцев; 3 года). Среди всех НПР самым частым (в 28% случаев) клиническим проявлением была кожная сыпь, на втором месте с равной частотой (у 16%) фиксировались такие НПР, как озноб, рвота, нейтропения. На третьем месте по частоте возникновения были такие проявления, как кожный зуд, брадикардия, лейкопения (12,5%). У всех пациентов наблюдалось минимально 1 клиническое проявление НПР, максимально – 5 проявлений одновременно.

Применение ритуксимаба off-label в педиатрической популяции пациентов сопровождалось следующими нежелательными реакциями: острыми инфузионными реакциями, гематотоксичностью в виде тромбоцитопении, ритуксимаб индуцированной нейтропении, нарушениями со стороны кожи и подкожной клетчатки в виде сыпи и кожного зуда. Серьезные побочные реакции были ассоциированы с применением ритуксимаба в раннем возрасте (в возрасте от 1 года до 3 лет).

Результаты исследования профиля безопасности ритуксимаба в педиатрической практике сопоставимы с профилем безопасности во взрослой практике и подчеркивают важность тщательного мониторинга и оценки побочных реакций у детей, особенно при применении off-label. Полученные результаты могут служить основой для дальнейших исследований и разработки оптимизированных безопасных и эффективных способов применения ритуксимаба в педиатрической практике с целью минимизации риска серьезных побочных реакций.