HAEMORRHAGIC FEVER WITH RENAL SYNDROME AS A SOCIALLY SIGNIFICANT NATURALLY OCCURRING INFECTION
HAEMORRHAGIC FEVER WITH RENAL SYNDROME AS A SOCIALLY SIGNIFICANT NATURALLY OCCURRING INFECTION
Abstract
Haemorrhagic fever with renal syndrome (HFRS) is an acute viral naturally occurring infection characterized by systemic lesions of small vessels, haemorrhagic diathesis, haemodynamic disorders and a specific renal lesion of the type of acute interstitial nephritis with the development of acute renal failure. The article presents a review of the literature, dedicated to the medical and social significance of hemorrhagic fever with renal syndrome (HFRS) as an acute viral naturally occurring infection. The significance of HFRSis associated with its worldwide distribution, the presence of stable natural outbreaks, high probability of severe and lethal outcomes, lack of reliable treatment and prophylaxis, and attempts to use the pathogens as biological weapons.
1. Введение
Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом – острое природно-очаговое зоонозное инфекционное заболевание, вызываемое хантавирусами и характеризующееся выраженным симптомом интоксикации, поражением почек по типу нефрозо-нефрита, геморрагическими проявлениями, длительной утратой трудоспособности . Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом характеризуется системным поражением мелких сосудов с возникновением иммунокомплексного васкулита с полиорганными нарушениями и развитием опасных для жизни осложнений: инфекционно-токсического шока, острой почечной недостаточности, синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания. Проблема геморрагической лихорадки с почечным синдромом и ее актуальность в настоящее время обусловлены отсутствием тенденции к снижению заболеваемости, сложностью ранней этиотропной диагностики, а также отсутствием этиотропного лечения и эффективных способов профилактики .
Актуальность проблемы геморрагической лихорадки с почечным синдромом, как и других геморрагических лихорадок в ХХI веке значительно возросла в связи с тем, что вирусные возбудители этих инфекций стали рассматриваться в качестве биологического оружия , , .
2. Современные представления об эпидемиологии, этиологии, медико-социальном значении геморрагической лихорадки с почечным синдромом
В мире ежегодно регистрируется около 200000 случаев геморрагической лихорадки с почечным синдромом, которые довольно часто регистрируются в скандинавских странах (Швеция, Норвегия, Финляндия), Болгарии, Югославии, Чехии, Словакии, Бельгии, Франции, а на Дальнем Востоке – в КНДР, Южной Корее . Около 90% случаев этого заболевания наблюдается на территории Китая . Российская Федерация по распространенности геморрагической лихорадки с почечным синдромом занимает второе место после Китая . Отмечено, что частота встречаемости хантавирусных инфекций в мире неуклонно возрастает, что связано с увеличением численности и инфицированности грызунов, расширением ареалов природных очагов, при этом борьба с данной тенденцией требует больших экономических затрат .
Возбудителя геморрагической лихорадки с почечным синдромом долго относили к семейству буньявирусов (Bunyaviridae) и к роду Hantavirus. По данным на 2019 год, в связи с пересмотром классификации его таксономическая принадлежность определена как семейство Hantaviridae, род Orthohantavirus .
Вирионы имеют сферическую или плеоморфную форму, имеют оболочку, снабженную шипами, и заключают в себе три сегмента одноцепочечной вирусной рибонуклеиновой кислоты (минус-цепи) , . Малый (S), средний (M) и большой (L) сегменты генома кодируют четыре структурных белка: нуклеопротеин N, гликопротеины Gn и Gc и большой (L) белок . Gn и Gc образуют шиповидный комплекс на поверхности вириона, который обеспечивает проникновение в клетку-хозяина через молекулы β-интегринов человека и опосредованное Gc слияние вируса с клеточной мембраной . Три сегмента генома (L, M и S) хантавируса инкапсулированы в нуклеопротеин N и связаны между собой белком L .
В настоящее время известно более 80 серологически и генетически отличающихся друг от друга типов хантавирусов, из них около 25 обладают патогенностью для человека . Распространение отдельных типов хантавирусов в мире носит природно-очаговый характер. Так, например, показано преобладание вируса Hantaan на территории Кореи, типа Dobrava в Албании. На территории европейских стран отмечена циркуляция серотипа Tula. Случаи ГЛПС серотипа Sangassou были зарегистрированы на территории Африки. Вирусы Hantaan и Seoul являются двумя основными серотипами в Китае , .
На территории России этиология геморрагической лихорадки с почечным синдромом связана с 6 типами хантавирусов, патогенных для человека: Puumala (PUUV), Seoul (SEOV), Amur (AMRV), Hantaan (HTNV) и Dobrava (DOBV), Tula (TULV), а также хантавирусов с неустановленной патогенностью: серотип Topograf, обнаруженный на Таймыре, хантавирус Khabarovsk, присутствующий в природных очагах Дальнего Востока России . Довольно активная природно-очаговая зона расположена в Приуралье и Среднем Поволжье, где господствует хантавирус типа Puumala , .
Природный резервуар хантавирусов очень обширен. Он включает более 80 видов животных, в том числе 51 вид грызунов, 7 видов летучих мышей, 20 видов землероек, 16 видов птиц , .
Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом у животных нередко имеет латентное течение, при этом возбудитель выделяется с мочой и другими биологическими выделениями, попадая в почву. Заражение человека происходит воздушно-пылевым путем при вдыхании инфицированного почвенного аэрозоля, реже при контакте с источником инфекции или при укусе зараженным животным. Первичное размножение хантавирусов в организме человека чаще всего происходит в верхних дыхательных путях и далее возбудитель распространяется по организму гематогенно, поражая эндотелий сосудов. От человека к человеку возбудитель геморрагической лихорадки с почечным синдромом не передается .
Говоря о медико-социальном значении проблемы геморрагической лихорадки с почечным синдромом для России, следует подчеркнуть, что в России эта инфекция является самым распространенным природно-очаговым заболеванием и занимает лидирующие позиции с эпидемиологической, социальной и экономической точек зрения .
3. Особенности патогенеза и клинического течения геморрагической лихорадки с почечным синдромом у человека
Геморрагической лихорадкой с почечным синдромом чаще болеют мужчины (70-90%) в возрасте от 16 до 50 лет, то есть наиболее активная и трудоспособная часть населения. В то же время среди женщин в 1,8 раза чаще, чем среди мужчин, наблюдаются тяжелые формы инфекционного процесса . Заболевание развивается как у взрослых, так и у детей .
В патогенезе геморрагической лихорадки с почечным синдромом на первый план выступают реакции иммунного ответа, дисфункция тромбоцитов и генетические особенности клеток-мишеней макроорганизма . Подчеркивая ведущую роль иммунной системы при хантавирусных инфекциях, исследователи отмечают как прямые, так и опосредованные эффекты хантавирусов при очень широком спектре их клеточных мишеней, в число которых входят, наряду с эндотелиальными и эпителиальными клетками, макрофаги, дендритные клетки, лимфоциты, нейтрофилы, тромбоциты, имеющие непосредственное отношение к развитию иммунного ответа , . В связи с этим геморрагической лихорадке с почечным синдромом присуще наличие системного воспаления, сопровождающегося «цитокиновым штормом» .
В настоящее время исследователи значительно продвинулись в изучении отдельных сторон иммунопатогенеза геморрагической лихорадки с почечным синдромом и механизмов участия в иммунном процессе при данном заболевании отдельных клеток и молекулярных компонентов иммунной системы . Особый интерес в последние годы прикован к иммунным механизмам, определяющим тяжесть течения инфекционного процесса, а также методам ранней иммунодиагностики этого заболевания .
Тяжесть течения заболевания зависит от варианта хантавируса . Наиболее легкое течение инфекционного процесса при минимальной летальности этиологически обусловлено вирусом Puumala , тип Seоul вызывает заболевание средней тяжести, вирусы Hantaan, и Dobrava вызывают более тяжелое течение с летальностью от 5% до 10% .
Клиническая картина геморрагической лихорадки с почечным синдромом, описанная многочисленными авторами из разных регионов мира и ассоциированная с разными хантавирусами, демонстрирует сходство основных проявлений болезни. Генерализованный характер инфекции с вовлечением в патологический процесс различных органов и систем обусловливает полиморфизм симптоматики независимо от этиологического агента (типа хантавируса) . Болезнь характеризуется четким разделением на отдельные стадии и многообразиeм клинических вариантов от абортивных лихорадочных форм до тяжелых форм с геморрагическим синдромом и стойкой почечной недостаточностью , что и придает проблеме геморрагической лихорадки с почечным синдромом актуальность.
4. Лечение и специфическая профилактика геморрагической лихорадки с почечным синдромом с позиций дальнейшей перспективы
Разработка средств для эффективной противовирусной терапии ГЛПС до настоящего времени остается очень важной и до конца нерешенной проблемой, поскольку в широкой клинической практике до сих пор используются препараты неспецифического воздействия на инфекционный процесс , .
К числу таких препаратов неспецифического действия относится, в частности, рибавирин. Вначале способность этого препарата подавлять репликацию хантавирусов была установлена in vitro и в эксперименте на животных , а позднее подтверждена в клинических условиях в Китае . До настоящего времени инъекционная форма рибавирина (виразол) остается единственным зарегистрированным в Российской Федерации средством для лечения геморрагической лихорадки с почечным синдромом.
Одним из перспективных препаратов для лечения хантавирусных инфекций некоторые авторы считают фавипиравир (Т-705, 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбоксамид), который является производным пиразинкарбоксамида, обладающим ингибирующей противовирусной активностью в отношении ряда РНК-содержащих вирусов, в том числе членов семейства Bunyaviridae .
Большое внимание уделяется перспективе использования иммунотерапии моноклональными и поликлональными антителами к возбудителям геморрагической лихорадки с почечным синдромом. Еще в 1980-х годах было охарактеризовано несколько разновидностей моноклональных антител к хантавирусам, нейтрализующих сайты на гликопротеинах Gn и Gc . Наиболее эффективными в эксперименте оказались рекомбинантные антитела, полученные относительно недавно из В-клеток памяти, специфичных к этим гликопротеинам . Эти данные открывают широкие перспективы разработки препаратов специфического действия на возбудителей данного заболевания.
Что касается специфической профилактики геморрагической лихорадки с почечным синдромом, то для вакцинации людей в Корее и Китае с 1993 года используютcя инактивированные вакцины (например, хантавакс) . В России в свое время тоже была разработана бивалентная, цельновирионная, инактивированная вакцина «КомбГЛПС-Вак» против хантавирусов Puumala/ Dobrava . Однако в литературе появились сведения о сравнительно невысокой эффективности инактивированных вакцин .
Помимо вакцинных препаратов, которые принято считать классическими, в разных странах неоднократно предпринимались попытки по разработке генноинженерных вакцин для борьбы с ГЛПС – как рекомбинантных, так и ДНК-вакцин. Примером рекомбинантной вакцины может служить полученный в США штамм вируса осповакцины с встроенными в его генетический аппарат генов хантавируса типа Hantaan. Однако, при клинических испытаниях, проведенных на волонтерах, в анамнезе которых была прививка против натуральной оспы, эффективность такой рекомбинантной вакцины оказалась очень невысокой и не превышала 26% .
К генноинженерным вакцинным препаратам, оцениваемым современными исследователями как весьма перспективным, относятся ДНК-вакцины. В настоящее время ДНК-вакцины для профилактики геморрагической лихорадки с почечным синдромом получены в США и Китае. В первом случае основой для получения такой вакцины служил генетический материал хантавируса типа Seul , а во втором случае – гликопротеин Gc хантавирусов в сочетании с лизосом-ассоциированным мембранным белком 1 (LAMP-1) .
Тем не менее по оценке исследователей, эффективного лечения геморрагической лихорадки с почечным синдромом в современном мире пока нет, а состояние специфической терапии и вакцинопрофилактики этого заболевания оставляет желать лучшего.
5. Заключение
Таким образом, геморрагическая лихорадка с почечным синдромом, этиологически связанная с хантавирусами, с эпидемиологической точки зрения остается опасным заболеванием природно-очагового характера, широко распространенным во всем мире. В качестве характерных особенностей этого заболевания, придающих ему медико-социальное значение, отмечаются возможность летального исхода, высокая частота остаточных явлений, длительно сохраняющихся у реконвалесцентов, что значительно удлиняет сроки временной нетрудоспособности и негативно влияет на качество жизни пациентов. Вызывает неудовлетворение факт отсутствия в современном мире эффективного лечения и надежной специфической профилактики ГЛПС. В последние годы социальное значение этого заболевания еще более возросло в связи с причислением хантавирусов к объектам, которые могут рассматриваться как биологическое оружие с природно-очаговыми характеристиками.