Analysis of the effect of drug therapy on the hepatobiliary system in children with juvenile idiopathic arthritis
Analysis of the effect of drug therapy on the hepatobiliary system in children with juvenile idiopathic arthritis
Abstract
Juvenile idiopathic arthritis (JIA) is a systemic immune-mediated disease occurring at all ages in both children and adults. The joint syndrome is the leading one, but extra-articular manifestations are also possible. The latter includes liver damage, which in any autoimmune process, including JIA, entails various disorders of metabolism, detoxification processes and antimicrobial defence. There are common mechanisms of development of autoimmune and inflammatory processes, a number of serological indicators in rheumatic and autoimmune liver diseases; common genes and causative agents of these diseases. Hepatobiliary system damage can also occur on the background of drug therapy – both symptom-modifying drugs, and disease-modifying drugs In this paper laboratory parameters, liver damage on the background of NSAIDs and promising markers for diagnostics of drug-induced liver damage are reviewed. It is therefore important for clinicians to understand the nature of liver damage in rheumatoid arthritis.
1. Введение
Ювенильный идиопатический артрит, относящийся к аутоиммунным заболеваниям, проявляется суставным синдромом в виде олигоартрита, полиартрита. Заболевание может протекать с вовлечением в процесс жизненно важных органов и систем, в том числе гепатобилиарной , . В связи с этим клиницисту важно понять природу поражения печени при ревматоидном артрите.
В целом ряде исследований отмечается нарушение функционального состояния печени при ревматоидном артрите (от 5 до 77% случаев) . Клиника, связанная с повреждением печени, чаще носит бессимптомный характер и сопровождается повышением уровня трансаминаз или холестатических ферментов, гепатомегалией . Данные симптомы обычно не прогрессируют до выраженного повреждения, такого, например, как цирроз. При обследовании выявляются незначительные и непостоянные биохимические отклонения, результаты биопсии печени не подтверждают ее органических изменений , . Тем не менее, повреждение печени при любом аутоиммунном процессе, в т.ч и при ЮИА влечет за собой разнообразные нарушения метаболизма, процессов детоксикации и антимикробной защиты . Это связано с тем, что печень, как известно, обеспечивает детоксикацию вредных веществ, в т.ч. и лекарственных препаратов, участвует в метаболизме гормонов, холестерина и витаминов, иммунном ответе, обладает белковосинтетической функцией. При накоплении биологически активных веществ, поддерживается воспалительный процесс, т. к. страдает их метаболическая инактивация в печени, которая не в полной мере выполняет барьерную функцию в условиях аутоиммунного заболеваия. Т.о. при ревматоидном артрите имеют место не только иммунологические нарушения, но и детоксикационные, что может дестабилизировать гомеостаз и оказывать отрицательное влияние на течение основного заболевания . Анализ базы данных VigiBase о подозреваемых неблагоприятных реакциях на лекарства Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) позволил сделать вывод о том, что гепатотоксичность относится к наиболее распространенным побочным эффектам лекарственных средств , . К сожалению, лекарственное поражение печени не всегда удается вовремя диагностировать из-за полиморфизма его клинических проявлений. Это может быть не только причиной хронического поражения печени, но и способствовать осложненному течению основного заболевания .
Известно, что среди лекарственных средств, вызывающих поражение печени часто встречаются анальгетики, гормональные, цитостатические препараты, применяемые, в частности, у пациентов с ревматоидным артритом. Следует отметить, что риск развития лекарственного поражения печени при применении некоторых из этих препаратов достаточно высок. Он определяется на основании количества официальных сообщений о гепатотоксичности группой экспертов DILIN (Drug-Induced Liver Injury Network), что дает возможность разделить все ЛС на следующие категории: категория А – более 50 сообщений; категория В – 12–50 сообщений; категория C – 4–11 сообщений; категория D – 1–3 сообщения; категория Е – сообщения о гепатотоксичности отсутствуют. Такие препараты, назначаемые детям с ревматоидным артритом, как диклофенак, инфликсимаб, метотрексат, нимесулид, сульфасалазин наиболее часто вызывают поражение печени и относятся к категориям А и В. В связи с этим представляется важным изучение влияния разных лекарственных средств на состояние гепатобилиарной системы у детей с ЮИА. Патогенез поражения печени при ревматических заболеваниях представлен на рис 1.
Цель исследования – изучение влияния терапии ЮИА на состояние гепатобилиарной системы.
Рисунок 1 - Патогенез поражения печени при ревматических заболеваниях
2. Методы и принципы исследования
На базе детского отделения Самарского областного клинического кардиологического диспансера имени В.П. Полякова проведено ретро- и проспективное исследование (2020-2023 гг.) 312 больных с ЮИА в возрасте от 1 до 16 лет. Оценивалась зависимость поражения гепатобилиарной системы (ГБС) от проводимой терапии при разных формах ЮИА. Дизайн исследования представлен на рисунке 2.
Рисунок 2 - Дизайн исследования
Статистическая обработка данных проводилась методом анализа произвольных таблиц сопряженности с использованием критерия хи квадрат.
Интерпретация результатов лабораторных и инструментальных исследований проводилась с помощью оценки референсных интервалов, основанных на CISI перевод педиатрических референсных интервалов jf CALIPER в биохимические тесты Бекману Коултеру для биохимических анализов.
3. Результаты исследования
Анализ лабораторных показателей на фоне проводимого лечения всех форм ЮИА показал, что количество случаев их изменений было различным и зависело от вида терапии (рис. 3).
Рисунок 3 - Количество случаев измененных лабораторных показателей сыворотки крови в зависимости от вида терапии ЮИА
Рисунок 4 - Частота лекарственного поражения печени в зависимости от проводимой терапии у больных с ЮИА
Рисунок 5 - Число случаев транзиторного повышения уровня трансаминаз, не требующих отмены препарата
В случае лечения генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП) в сочетании с метотрексатом поражение ГБС возникало чаще при артрите с системным началом чем при полиартрите (ОШ=4,43; 95% ДИ=1,33-14,71; Хи2=6,31; р=0,013). На фоне лечения только ГИБП поражение ГБС чаще возникало при полиартрите чем при олигоартрите (ОШ=3,30; 95% ДИ=1,04-10,46; Хи2=4,40; р=0,036). Сравнивая возможность данного поражения на фоне лечения ГИБП при артрите с системным началом и олигоартрите, также большая частота отмечалась при артрите с системным началом (ОШ=5,62; 95% ДИ=1,82-17,36; Хи2=10,19; р=0,002), равно как и при всех других видах терапии (ОШ=2,94; 95% ДИ=1,51-5,72; Хи2=10,52; р=0,002). В процессе математической обработки материала нами было отмечено, что лечение полиартрита метотрексатом вызывало поражение ГБС чаще, чем комбинированная терапия – метотрексат и ГИБП (ОШ=4,09; 95% ДИ=1,31-12,72; Хи2=6,26; р=0,013).
Мы учли и сомнительную возможность лекарственного поражения ГБС. Так, на фоне лечения метотрексатом поражение ГБС при полиартрите возникало чаще, чем при олигоартрите (ОШ=3,17; 95% ДИ=1,00-10,00; Хи2=3,99; р=0,046); применение комбинации метотрексата и ГИБП – при артрите с системным началом в сравнении с олигоартритом (ОШ=3,00; 95% ДИ=0,99-9,11; Хи2=3,90; р=0,049).
По результатам УЗИ печени и желчного пузыря были выявлены следующие изменения: дискинезия желчевыводящих путей у 12% пациентов с олигоартритом, у 16% – с полиартритом, у 19% – с системным вариантом ЮИА; стеатогепатоз – у 3% больных с полиартритом.
4. Обсуждение
На современном этапе для лечения ювенильного идиопатического артрита применяется достаточно много вариантов лечения, направленных на достижение ремиссии и улучшение качества жизни детей. При выборе терапии необходимо учитывать возможность риска, связанного с лечением. Анализируя частоту встречаемости нарушений функционального состояния печени на фоне проводимой терапии ЮИА, мы отметили, что они чаще наблюдались при лечении метотрексатом. Об этом сидетельствовал повышенный уровень трасаминазы и щелочной фосфатазы. Благодаря таким свойствам как цитостатическое и иммуносупрессивное, метотрексат относится к базисным препаратам при лечении ЮИА и отвечает принципам программы "Treat to target".
На современном этапе для лечения ювенильного идиопатического артрита применяется достаточно много вариантов лечения, направленных на достижение ремиссии и улучшение качества жизни детей. При выборе терапии необходимо учитывать возможность риска, связанного с лечением. Анализируя частоту встречаемости нарушений функционального состояния печени на фоне проводимой терапии ЮИА, мы отметили, что они чаще наблюдались при лечении метотрексатом. Об этом сидетельствовал повышенный уровень трасаминазы и щелочной фосфатазы. Благодаря таким свойствам как цитостатическое и иммуносупрессивное, метотрексат относится к базисным препаратам при лечении ЮИА и отвечает принципам программы "Treat to target".
Большую частоту встречаемости лекарственного поражения печени можно было отметить и при применении НПВП, также относящихся к группе препаратов повышенного риска таких осложнений. В литературе представлены сведения о том, что диклофенак, применяемый в США с 1988 г. для лечения, в частности, ревматоидного артрита, является причиной повышения аминотрансфераз Проблемой такого поражения печени, был признан нарушенный метаболизм диклофенака на генетическом уровне Так, установлено, что аллельные варианты генов UGT2B7, CYP2C8, ABCC2 и аллельные варианты рецепторов цитокинов интерлейкина (ИЛ)-4, ИЛ-10, кодируют ферменты, участвующие в метаболизме диклофенака, что создает повышенный риск гепатотоксичности.
По результатам нашего исследования можно сделать выводы о более частом лекарственном повреждении ГБС при системном варианте ЮИА в сравнении со всеми другими его вариантами в случаях монотерапии ГИБП или их сочетании с метотрексатом. Важно отметить, что лечение полиартрита метотрексатом вызывало поражение ГБС чаще, чем комбинированная терапия – метотрексат и ГИБП. Полученные сведения о повышении активности печеночных ферментов на фоне лечения ГИБП согласуются с целым рядом литературных данных.
Большинство авторов приводят сведения о том, что ГИБП (ингибиторы фактора некроза опухоли и ингибиторы интерлейкина-6) влияют на печень в меньшей степени, чем БПВП и НПВП.
Полученные нами сведения об изменении лабораторных показателей наиболее часто встречающихся при использовании НПВП, согласуются с данными литературы. Ювенильный идиопатический артрит может сопровождаться поражением гепато-билиарной системы, в частности лекарственным поражением, в большинстве случаев требующим отмены терапии. Необходим мониторинг функционального и структурного состояния печени для раннего выявления изменений на фоне проводимого лечения, что может оказать существенное влияние на течение и исход основного заболевания.
5. Заключение
Таким образом, проблема лекарственного поражения печени при юношеском артрите является довольно актуальной. Необходим мониторинг функционального и структурного состояния печени для раннего выявления изменений на фоне лечения. Проводимый в настоящее время активный поиск неинвазивных и высокоинформативных маркеров для выявления лекарственных поражений печеночной ткани позволит оценить прогноз не только состояния гепато-билиарной системы, но и основного заболевания. Необходимо сотрудничество гепатологов и ревматологов в процессе ведения больных с ювенильным идиопатическим артритом.