Drug fever

Лихорадка – повышение температуры тела в результате неспецифической защитно–приспособительной реакции организма, характеризующейся адаптацией процессов терморегуляции и возникающей в ответ на воздействие патогенных раздражителей. По этиологии выделяют лихорадку инфекционно–воспалительной природы (вирусы, бактерии, внутриклеточные паразиты) и неинфекционного генеза (аутоиммунные процессы, аллергические заболевания, опухоли, метастазы, фармакотерапия, эндокринопатии). Регуляция температуры тела осуществляется при взаимодействии нервной, эндокринной и иммунной систем. Наиболее часто пусковым звеном в развитии гипертермии являются экзогенные пирогены (бактерии, вирусы, токсины, химические соединения), которые при попадании в организм стимулируют выработку клетками крови эндогенных пирогенов. При лихорадке пироген влияет на установочную точку в ЦНС, которая начинает воспринимать имеющуюся температуру как низкую и стимулирует все ответственные системы для ее повышения. Причинами лихорадки неясного генеза наиболее часто становятся инфекционные заболевания, в некоторых случаях причиной лихорадки становится атипичная форма заболевания. Инфекции обнаруживаются в половине случаев лихорадки неясного генеза. Около трети случаев лихорадки неясного генеза – это онкологические заболевания и паранеопластический синдром, метастазы. Причиной развития лихорадки могут стать системная красная волчанка, ревматизм, аллергический васкулит, ревматоидный артрит и другие воспалительные процессы. Вызвать стойкое повышение температуры могут заболевания щитовидной железы, эндокринных органов, наследственные заболевания, стресс. Дифференциация медикаментозной лихорадки сильно затруднена, так как этиология может быть разнообразна и смешана.

Главную роль в формировании лихорадки принимают 11 цитокинов, наиболее важными из которых являются интерлейкины 1 и 6, а также фактор некроза опухоли – альфа. Эндогенные пирогены продуцируются стимулированными моноцитами и макрофагами. Свойствами пирогенов обладают также интерфероны. Цитокины и интерфероны разносятся с током крови к клеткам-мишеням, несущим специфические рецепторы к этим цитокинам, и воздействуют на термочувствительные нейроны преоптической области гипоталамуса через усиление синтеза простагландинов Е2 и простагландинов F2a из арахидоновой кислоты.

При типичном течении лихорадка проходит следующие фазы или периоды – продромальный период, период подъема температуры, период относительной стабильности, период снижения температуры тела, каждый из которых сопровождается определенными вегетативными реакциями.

Лекарственная лихорадка – патологическое явление, принадлежит к лихорадке неясного генеза по международной классификации болезней МКБ 11 MG26 или R50 по МКБ 10 (кроме злокачественной гипертермии). Это фебрильная реакция, по времени совпадающая с применением лекарственных средств при отсутствии других условий для ее возникновения. Реакции субфебрилитета (ниже 38,3С) относить к лекарственной лихорадке не следует. Основной особенностью подобной реакции и доказательством непосредственной связи с препаратом является исчезновение лихорадки после отмены «подозреваемого» препарата, при этом больной должен оставаться афебрильным в течение по крайней мере 72 часов после нормализации температуры тела. Лихорадка может возникнуть остро (введение изониазида впервые, стрептомицина) и отсрочено (ванкомицин, миноциклин).

Функциональная перегрузка органов и систем, вовлеченных в патогенез лихорадки, может привести к развитию патологических состояний и даже смерти. При значительном повышении температуры, а затем при её критическом падении могут развиться сосудистый коллапс, обморок, сердечная недостаточность, судороги, аритмии и изменение сознания.

Патогенез лекарственной лихорадки может быть обусловлен как особенностями организма (повышенная чувствительность, сенситизация и генетические аномалии), так и свойствами препарата (химическая структура, антигенность, лекарственная форма, путь введения).

Патогенез лекарственной лихорадки в результате гиперчувствительности объясняется способностью молекулы лекарственного препарата становиться полным антигеном, либо присоединяться к гаптенам (сывороточные белки) или ацетилировать белки крови пациента, придавая им свойства антигенов.

Подобная гиперчувствительность может проявляться только в виде лихорадки или сопровождаться другими симптомами гиперчувствительности, которые объединяются в гиперсенситивный системный синдром. Данный синдром включает в себя лейкемоидную реакцию, эозинофилию, лимфоцитоз, мультиформную сыпь и отек мозга. Это жизнеугрожающее состояние с высокой летальностью.

Недоношеннность (незрелость терморегуляции), гендерная принадлежность (женский пол) также способствуют развитию гиперпирексии.

Характер питания также может спровоцировать рекцию. Избыточное потребление гистаминолибераторов и гистаминсодержащих продуктов, а также белковая пища способствует риску гиперпирексии.

Фармакогенетика. Редким, но с неблагоприятным прогнозом, является такое осложнение, как злокачественная гипертермия. Это состояние характеризуется высокой температурой (40С и выше), мышечной ригидностью и вегетативными сдвигами. Данная патологическая реакция связана с дефектами рианодинового рецептора кальциевых каналов (RyR1). У предрасположенных к злокачественной гипертермии пациентов препараты могут вызвать резкое неконтролируемое повышение окислительного метаболизма для обеспечения непрекращающегося сокращения скелетных мышц, ацидоз и лихорадку.

Чистота и апирогенность лекарственного препарата является обязательным к исполнению требованием, однако, при нарушениях на этапе изготовления, подготовки или хранения инъекционных форм может произойти контаминация, что приведет к лихорадке.

К факторам риска следует также отнести и парентеральный путь введения ЛС, так как развивается флебит из-за введения раздражающих соединений (ципрофлоксацин), а также гиперосмолярных растворов.

Лихорадка может развиваться из-за высвобождения из разрушенных микроорганизмов, например, спирохет, или опухолевых клеток при использовании антибиотиков или цитостатиков соответственно. Из клеток высвобождаются пирогены, которые приводят к гиперпирексии. Помимо прямого действия на центры терморегуляции лекарственные препараты могут приводить к повышению температуры через опосредованное воздействие на вегетативную нервную систему, уменьшение теплоотдачи и повышение теплопродукции (атропиноподобное действие, симпатомиметики). Атропиноподобные средства вызывают сухость кожи, снижение потоотделения, а симпатомиметики (кокаин и амфетамин) повышают продукцию тепла совместно с периферической вазоконстрицией.

Патология рианодинового рецептора и дофаминовой стимуляции также способствует развитию лихорадки. Как таковые, данные нарушения не относятся к лихорадке неясного генеза, но, тем не менее, спровоцированы применением лекарственных средств. Снижение дофамина в центральной нервной системе нарушает работу серотонинергические структуры в стриатуме и гипоталамусе, отвечающие за процессы терморегуляции. Дофаминовая блокада на периферии, в мышцах вызывает усиленное сокращение скелетных мышц вследствие генетической предрасположенности, обусловленное дефектом рианодинового рецептора. Кроме нейролептиков такую реакцию вызывают метоклопрамид, дезипрамин, литий, фенелзин, тетрабеназин, резерпин, флуоксетин, кокаин, амфетамин. Очень схожим по симптомам (температура тела, ригидность мышц), но этиологически отличным осложнение является Паркинсонизм – гиперпирексия при применении и последующей отмене антипаркинсонических препаратов и метилдопы (таблица 1).

К сожалению, не существует метода, позволяющего поставить окончательный диагноз лекарственная лихорадка, когда у пациента фебрильная температура и выше. Предварительный диагноз лекарственную лихорадку следует устанавливать после исключения других критические заболевания. Поэтому оценку пациентов при подозрении на лекарственную лихорадку следует проводить после тщательного сбора анамнеза. Если природа гипертермии известна, например, при патологии кальциевых каналов (RyR1), используют специфический антидот дантролен (миорелаксант). Не стоит назначать дополнительные средства, например, антипиретики и антибиотики, если есть подозрение на лекарственную природу лихорадки. Однако при применении жаропонижающих средств, как и многих других, например, антибактериальных средств, существует риск гемолиза ввиду недостатка фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ), витаминов группы В и др (таблица 2).

Основным способом борьбы с лихорадкой является отмена препарата, который подозревается в провоцировании лихорадки. Однако прекращение проводимой терапии, а также повторное назначение с целью диагностики того препарата, который явился причиной лекарственной лихорадки, опасно для пациента. Повторное применение сопряжено с некоторыми рисками. Если отмена препарата, возможно вызвавшего лихорадку, не повлияет на исход лечения пациента, то это желательно. Однако отмена всех препаратов, предположительно вызывающих лекарственную лихорадку, может нанести вред пациенту, особенно если препарат – единственно возможный для данного типа лечения (противоопухолевые препараты, антибактериальные средства для нозокомиальных инфекций).