PATHOGENETIC ASPECTS OF PHYTOTHERAPEUTIC STRATEGIES FOR THE PREVENTION AND TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE
PATHOGENETIC ASPECTS OF PHYTOTHERAPEUTIC STRATEGIES FOR THE PREVENTION AND TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE
Abstract
Alzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disease accompanied by profound deficits in memory and cognitive function. Pathogenetic aspects of AD include complex, interrelated mechanisms such as neuroplasticity, amyloid and cholinergic hypothesis, oxidative stress, metabolic, ionic balance disorders, changes in the microbiota, immune system, neuroinflammation, impaired glymphatic clearance, and decreased overall body resistance. In the treatment of Alzheimer's disease, symptomatic therapy is used. Given the multifactoriality in the pathogenesis of AD, different targets of action are possible. In this regard, the development and pharmacological studies of drugs, including those of plant origin, taking into account the pathogenetic mechanisms of AD becomes even more important. A deeper understanding of the mechanisms of action of medicinal plants and their biologically active components is important for the development of prevention and treatment strategies, as well as a fundamental understanding of their efficacy in neurodegenerative processes, including Alzheimer's disease.
1. Введение
Болезнь Альцгеймера (БА) – прогрессирующее, нейродегенеративное заболевание, сопровождающееся глубоким дефицитом памяти и когнитивных функций, является наиболее распространенным типом деменции . По оценкам специалистов, в настоящее время деменцией Альцгеймера страдает 50 млн. пациентов во всем мире. Предполагается, что если не будут приняты эффективные меры, то эта цифра в 2030 годах возрастет до 75 млн., а к 2060 годам эти показатели достигнут 132 миллионов , что определяет дальнейшую стратегию по разработке новых технологий, исследованию и внедрению в медицинскую практику лекарственных средств, направленных на лечение и профилактику БА.
2. Основная часть
Несмотря на то, что с момента открытия заболевания прошло более 100 лет, сложные молекулярные механизмы, обусловливающие патофизиологию БА, до сих пор полностью не выяснены. Патологические проявления БА включают в себя потерю синапсов, образование внутриклеточных нейрофибриллярных клубочков, которые формируются в результате избыточного фосфорилирования белка тау, внеклеточная агрегация белка бета амилоида, являющегося основной молекулой, приводящей к дефициту нейронов и их дисфункции , , . Этим характерным изменениям предшествуют синаптическая деградация, изменения нейропластичности, митохондриальная дисфункция, увеличение окислительного повреждения клеточных компонентов, снижение энергетического метаболизма , . Другими важными факторами, влияющими на возникновение и/или прогрессирование заболевания, рассматриваются повреждение холинергической функции, глутамат-опосредованная эксайтотоксичность, нейровоспаление , , , нарушения в функционировании глимфатической системы мозга , , , сосудистые аномалии, нарушения микробиома кишечника , , .
Кардинальными признаками патологии Альцгеймера являются амилоидные бляшки (Аβ) и нейрофибриллярные клубочки. Аβ является естественным продуктом последовательного расщепления интегрального мембранного белка - белка-предшественника амилоида (APP). Амилоидная гипотеза, известная как гипотеза амилоидного каскада Аβ , являющаяся основной в патогенезе БА, предполагает, что накопление патологических форм Аβ, образующихся в результате последовательного измененного расщепления белка, предшественника амилоида APP (amyloid precursor protein), интегрального белка плазматической мембраны β-секретазами (BACE1) и γ-секретазами в мозге в результате полимеризации Аβ образуют нерастворимые амилоидные фибриллы, нарушающие синаптическую сигнализацию , . Это приводит к активации киназ, гиперфосфорилированию ассоциированного с микротрубочками белка τ (тау), что способствует активации микроглии, развитию локальной воспалительной реакции, и как следствие, нейротоксичности, гибели клеток нейронов и нейродегенерации , .
Предполагается, что Aβ влияет на функционирование ионных каналов . Дисгомеостаз Ca2+ играет важную роль в патогенезе БА. Нарушение метаболического баланса Ca2+ влияет на функциональное состояние эндоплазматического ретикулума, лизосомальных и митохондриальных мембран, синаптическую пластичность, приводящих к снижению когнитивных функций и способности к обучению у больных БА , .
Исследования механизмов развития БА, в основном, сфокусированы на гипотезах амилоидного каскада, тау-белка, холинергической гипотезе , нейровоспалении, дисбалансе ионов металлов. Считается, что окислительный стресс связан с этиологией многих заболеваний, включая нейродегенеративные заболевания, в том числе и БА . Теория окислительного стресса, рассматривается как важнейший центральный фактор в патогенезе БА, играет важную роль в механизмах развития данной патологии, объединяя различные гипотезы. Окислительный стресс, определяемый как дисбаланс прооксидантов и антиоксидантов с сопутствующим нарушением окислительно-восстановительных схем и повреждением макромолекул, связан с повышенной продукцией реактивных форм кислорода (ROS) и реактивных форм азота (RNS), включая супероксидный анион-радикал (O2-), перекись водорода (H2O2), гидроксильный радикал (HO-), оксид азота (NO) и пероксинитрит (ONOO-) , . Реактивные формы играют важную роль в физиологических функциях, перепроизводство которых нарушает баланс с антиоксидантными ферментными системами организма, приводя к разрушению клеточных структур, липидов, белков и генетических материалов, таких как ДНК и РНК . Кроме того, воздействие реактивных видов на митохондрии, и протекающие в них метаболические процессы, в конечном итоге вызывает повышение уровня ROS/RNS, что приводит к окислению митохондриальных белков, липидов и ДНК , , .
При болезни Альцгеймера наблюдаются нарушения сна, накопление отходов метаболизма и бляшек амилоида-β (Aβ), периваскулярный реактивный астроглиоз и неправильная локализация аквапорина-4 (AQP4) астроцитов . Известно, что растворимый бета-амилоид (Aβ) может выводиться из мозга различными механизмами, включая ферментативную деградацию, фагоцитоз глиальных клеток, транспорт через гематоэнцефалический барьер и глимфатический клиренс. Чрезмерное накопление токсичных форм амилоида-β также связано с дисбалансом между его производством и выведением, что связано с нарушением функции глимфатической системы, способствующей клиренсу интерстициальных растворов и удалению отходов - белков амилоида β и тау во время сна через периваскулярные каналы, поддерживаемые глией , . В связи с важностью роли аквапорина AQP4 в функционировании глимфатической системы, участвующей в клиренсе Aβ и тау, его можно рассматривать в качестве терапевтической мишени для лечения БА .
Многочисленные исследования указывают , , , что качественные и количественные изменения микрофлоры кишечника, ее гомеостаза, приводят к нарушению функционирования микробиоты, способствуя формированию нейровоспалительных процессов, приводящих к развитию нейродегенеративных заболеваний. Согласно исследованиям Chen C. с соавторами, нарушение пространственной памяти у гуманизированных мышей, которым была трансплантирована микробиота БА, свидетельствует о том, что сверх экспрессия Aβ, Tau и дисбиоз взаимодействуют и модулируют прогрессирование заболевания. Возможно, эти доклинические результаты могут быть применены к человеку, а взаимодействие генов и микробиома может дать представление о патогенезе БА, при этом ремоделирование микробиоты кишечника может стать новой терапевтической стратегией для лечения БА .
Накопление растворимого и нерастворимого агрегированного амилоида-бета (Aβ) может инициировать или потенцировать патологические процессы при БА. В мультицентровом рандомизированном исследовании Christopher H.c соавторами, установлено снижение уровня маркеров амилоида на ранней стадии болезни Альцгеймера, сопровождающегося умеренным замедлением снижения когнитивной функции, на фоне гуманизированного моноклонального антитела IgG, обладающего высокой аффинностью к растворимым протофибриллам Aβ.
Как видно, патогенетические аспекты БА включают сложные, взаимосвязанные механизмы, затрагивающие различные аспекты функционирования организма, такие как нейропластичность, амилоидная и холинергическая гипотеза, нарушение баланса прооксидантов и антиоксидантов, нарушение метаболического, ионного баланса, изменения микробиоты, иммунной системы, нейровоспаление, изменение глимфатического клиренса, снижение общей резистентности организма.
Учитывая многофакторность в патогенезе БА, возможны различные мишени воздействия с целью получения терапевтического эффекта, направленного на лечение и профилактику БА. В настоящее время разрабатываются или проходят клинические испытания множество лекарственных средств, основанных на двух известных механизмах развития БА – токсичности Aβ и аномальном гиперфосфорилировании тау. Кроме того, ведутся исследования, направленные на другие патогенетические аспекты, связанные с БА, действуя на инновационные, не совсем привычные и еще не до конца изученные мишени, обусловливающие нейровоспаление, дисбаланс нейротрансмиттеров, окислительное повреждение и дисфункцию митохондрий, потерю и дегенерацию нейронов , , . При этом стоит обратить внимание на фитотерапевтический подход профилактики и лечения болезни Альцгеймера.
Исследования молекулярных аспектов биологически активных веществ лекарственных растений свидетельствуют об их выраженном потенциале, направленном на профилактику и лечение нейродегенеративных симптомов, связанных с БА.
Одной из разновидностей биологически активных компонентов растений являются флавоноиды, широко представленные во многих растениях. Как в анализе in silico, так и в различных моделях, флавоноиды проявили выраженную и разностороннюю биологическую активность. Благодаря своим антиоксидантным, противовоспалительным, антиамилоидным, антибактериальным, фермент-регулирующим и другим свойствам, флавоноиды оказывают ряд биохимических и фармакологических эффектов в лечении БА , , . В научных данных, представленных в обзорном материале Meringi S. с соавторами , подтверждается важность роли аденозиновых A2AR рецепторов в механизмах потери памяти и снижении когнитивных способностей, а также доказательства, подтверждающие роль антагонистического действия кофеина на эти рецепторы при нейродегенерации. Данные рецепторы рассматриваются в качестве новой и перспективной мишени для регуляции и усиления синаптической активности, а кофеин – в качестве потенциального средства, эффективного при нейродегенеративных заболеваниях, в частности БА. В исследовании Mazumder MK. с соавторами выдвинута гипотеза, подтвержденная с помощью инструментов молекулярного докинга, о применении полифенолов чая в качестве потенциальных ингибиторов ферментов β-секретазы, γ-секретазы, GSK-3β (гликоген-синтаза-киназа-3β), AChE (ацетилхолинэстераза) и BuChE (бутирилхолинэстераза) .
Растение Ашвагандха (Withania somnifera (L.)), называемая индийским женьшенем, является адаптогеном, обладающим антиоксидантной, нейропротекторной активностью. Стероидные лактоны эргостанового типа, фитостерины, содержащиеся в Ашвагандхе, блокирует продукцию Aβ, ингибирует гибель нейронных клеток, способствуют удлинению дендритов, восстановлению синаптической функцию, регенерации нейронов, устраняет митохондриальную дисфункцию. Эти данные позволяют предположить, что Ашвагандха является потенциальным растением для борьбы с болезнью Альцгеймера , .
В работе Cao Y. с соавторами изучалась антиальцгеймерная активность ликохалкона В (LCB), представляющего собой халконовое производное Солодки (Glycyrrhiza inflata). Молекулярный докинг показал, что LCB обладает способностью ингибировать самоагрегацию бета амилоида Aβ42 за счет образования двух водородных связей с Lys28, дезагрегировать предварительно сформированные фибриллы Aβ42, снижать агрегацию Aβ42, за счет хелатирования ионов металлов. Кроме того, LCB проявил антиоксидантное действие, установленное с помощью анализа DCFH-DA, а так же нейропротекторную активность в отношении H2O2-индуцированной клеточной гибели в клетках SH-SY5Y. Полученные результаты указывают на то, что LCB, являясь многофункциональным агентом, может стать перспективным терапевтическим средством для лечения БА .
Шафран (Crocus sativus) обладает широким спектром фармакологических свойств , . В научном обзоре D.Onofrio с соавт. указывают на его эффективность в отношении когнитивных нарушений на животных моделях БА, подчеркивая, способность кроцина регулировать уровень глутамата, уменьшать окислительный стресс и модулировать агрегацию белков Aβ и тау .
В последние годы большое внимание в профилактике и лечении нейродегенеративных заболеваний, включая БА, уделяется использованию растительных препаратов в сочетании с фармакотерапией. Исследования убедительно доказывают, что лекарственные растения, обладая широким спектром фармакологических воздействий, оказывают благотворное влияние на замедление прогрессирования БА.
3. Заключение
Учитывая многофакторность в патогенезе нейродегенеративных заболеваний, в том числе и БА, разработка и получение лекарственных средств растительного происхождения, проведение их фармакологических исследований с учетом патогенетических механизмов БА, направленных на уменьшение когнитивных нарушений, включая обучение и память, приобретают большую значимость. Более глубокое понимание механизмов действия биологически активных компонентов лекарственных растений имеет важное значение для разработки фитотерапевтической стратегии профилактики и лечения, а также фундаментального понимания их эффективности при когнитивных нарушениях, возникающих на фоне болезни Альцгеймера.