CLINICAL ASPECTS OF THE STUDY OF THE ROLE OF CYCLIC NUCLEOTIDES IN MULTIPLE BENIGN UTERINE PROCESSES (MBUP)
CLINICAL ASPECTS OF THE STUDY OF THE ROLE OF CYCLIC NUCLEOTIDES IN MULTIPLE BENIGN UTERINE PROCESSES (MBUP)
Abstract
In recent years, the issue of benign uterine processes, which include endometrial hyperplasia, uterine fibroids and endometriosis, as well as their combination, has become particularly pressing. This is due to the increasing incidence of this condition, the impairment of reproductive and other functions, and, furthermore, the potential for hyperplastic processes of the uterus to develop into cancer. Scientists continue to study the various links in the pathogenesis of benign uterine conditions, seeking to influence them and halt the development and progression of hyperplasia. One such link is cyclic adenosine monophosphate (cAMP), which is involved in intercellular interactions and is the first to respond to damage to cellular structures.
The aim of our study was to examine the role of cyclic nucleotides in women with combined benign uterine pathologies.
To achieve the set objectives, a complex examination was carried out on 563 women with combined benign uterine conditions (CBUC), including fibroids, endometriosis and a combination of the two. Specific examination methods included the measurement of cAMP levels in the peripheral blood plasma of both patients and healthy women.
Patients with a combination of uterine fibroids and endometriosis have been found to have high levels of cAMP in their blood; in these patients, compared with healthy women, cAMP levels are more than 50 times higher; compared with a group of patients with uterine fibroids, they are 30 times higher; and compared with patients with endometriosis, they are almost 20 times higher.
The obtained data indicate that cyclic nucleotides play a significant role in the pathophysiological mechanisms underlying the development of SDPM, which highlights the need to measure their levels alongside the hormonal profile; this could serve as an early screening test for MBUP.
1. Введение
В настоящее время молекулярные подходы все больше используются в изучении патогенеза, диагностике и лечении заболеваний. Особый интерес для медицины представляют универсальные для всех клеток молекулярные механизмы передачи внеклеточного сигнала (гормоны, нейротрансмиттеры, факторы микроокружения, например, фибронектин, факторы роста и др.) в клетку и реализация его в виде функционального специфического ответа: сокращение — расслабление, адгезия, агрегация — дезагрегация, экзоцитоз — эндоцитоз, экспрессия — репрессия генов и др. Таким универсальным механизмом регуляции функций клеток являются, так называемые, вторичные посредники, к которым относятся прежде всего, циклические нуклеотиды — цАМФ (циклический аденозинмонофосфат) и цГМФ (циклический гуанозинмонофосфат), взаимодействующие с другими вторичными посредниками: кальцием, диацилглицеридом и инозитолтрифосфатом, продуктами циклооксигеназного преобразования арахидоновой кислоты, системами трансметилирования и синтеза 2,5-олигоаденилата
, , , .На моделях различной сложности — от индивидуальных ферментов и генов до экспериментов на животных и людях — добровольцах, с помощью изменения концентрации циклических нуклеотидов и других вторичных посредников, показана возможность регуляции биохимических процессов и функций клеток, моделирования и исправления нарушений пролиферации и дифференцировки, иммунных реакций, эндокринных, сердечно-сосудистых и неврологических расстройств
, , . Исследования показали, что нарушение регуляции циклических нуклеотидов приводит к серьезным патологиям человека, включая воспалительные, эндокринные, метаболические, репродуктивные заболевания. И, несмотря на более чем полувековой опыт исследования циклических нуклеотидов, интерес к их изучению продолжает расти, углубляясь в самые тонкие звенья патогенеза различных нарушений на уровне ионных каналов . Возможно, поэтому FASEB (Федерация научных обществ), которая способствует укреплению здоровья и благополучия, продвигая исследования и образование в области биологических и биомедицинских наук посредством совместной информационно-просветительской деятельности, запланирована в 2027 году научная конференция по последним достижениям в понимании участников передачи сигналов циклических нуклеотидов в нанодоменах клеток, новейшим методологическим разработкам для многомерного обнаружения сетей передачи сигналов циклических нуклеотидов со сверхразрешением . Учитывая данные исследований, указывающих на коморбидность миомы и эндометриоза матки, а также патологии эндометрия , , целесообразно проводить изучение отдельных звеньев патогенеза этих сочетанных доброкачественных процессов в совокупности, так как эти заболевания связаны общей, частично эстроген-зависимой патофизиологией, что приводит к повышенному риску коморбидности у женщин с эндометриозом и миомой матки, и наоборот. Учитывая полученные ранее данные о значении циклических нуклеотидов в патогенезе сочетанных доброкачественных процессов матки , мы решили оценить их роль в сложном патогенетическом каскаде формирования этой патологии репродуктивной системы.Целью нашего исследования было изучение роли циклических нуклеотидов у женщин при сочетанной доброкачественной патологии матки.
2. Методы и принципы исследования
Для решения поставленных задач комплексно обследовано 563 женщины с сочетанными доброкачественными процессами матки (СДПМ). Диагностику СДПМ основывали на анамнестических данных и результатах клинико-лабораторных и специальных исследований, включающих цитологический, гистологический, кольпоцитологический, эхографический, эндоскопический и радиоиммунологический методы. Комплексное обследование пациенток позволило выявить миому и эндометриоз матки у 201 (35,7%) пациентки, составивших основную группу (М+ВЭ); миома матки была диагностирована у 179 (31,8%) женщин, они составили I группу сравнения (ММ); у 183 (32,5%) обследованных женщин установили эндометриоз матки (ВЭ — II группа сравнения). Контрольную группу составили 50 здоровых женщин (КГ).
Специальные методы исследования включали определение уровня цАМФ в плазме периферической крови больных и здоровых женщин радиоиммунологическим методом с использованием наборов фирмы «IMUNOTECH» (Чехия). Для изучения базальных уровней исследуемых показателей гуморальных систем забор крови для исследования проводили натощак, в охлажденную пробирку, в утреннее время, в положении лежа. Полученные плазму и сыворотку помещали в полихлорвиниловые пробирки для микропроб и замораживали. Хранили при температуре -40 градусов по Цельсию в низкотемпературном холодильнике до непосредственного исследования.
Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью компьютерной программы Statistica 6.0. При нормальном распределении для сравнения аналогичных цифровых показателей использовали критерий Стьюдента для независимых выборок. Различия при проверке статистических гипотез считали статистически значимыми при уровне достоверности р < 0,05.
3. Основные результаты
Нами установлено, что женщины с сочетанием миомы и эндометриоза матки — это пациентки с более выраженной клинической симптоматикой, чем при наличии миомы или эндометриоза матки. Сочетанные доброкачественные процессы матки (СДПМ) имеют тяжелое клиническое течение с частыми рецидивами (59,2%), выраженным болевым синдромом (98,1%), нарушением менструальной (75,6%) и репродуктивной функции (22,4%). Состояние молочных желез у больных с СДПМ характеризуется высокой частотой гиперпластических изменений (86,9%). Довольно часто доброкачественные процессы в матке сочетаются с диффузионными (68,7%) и узловыми (7,1%) формами изменений в матке. Эти состояния развиваются и протекают на изменяемом гормональном и неблагоприятном психоэмоциональном фоне. Заболеваемость одновременно миомой и эндометриозом матки составляет 35,7%.
Как следует из данных, приведенных на рисунке 1, больные были в возрасте от 19 до 52 лет, в среднем 37,5 ± 0,5 года. Как в основной, так и в группах сравнения преобладали женщины репродуктивного возраста, в расцвете как биологических, так и социальных функций.
Возраст обследованных женщин
Согласно нашим данным (таблица 1), в крови женщин с миомой матки отмечено достоверное увеличение уровня цАМФ по сравнению со здоровыми женщинами (3,42 ± 0,35 пмоль, против 1,93 ±. 0,41 пмоль, р<0,05).
Содержание цАМФ в плазме периферической крови у женщин с СДПМ (М±m)
* – р<0,05 в сравнении с группой здоровых женщин; ^ - р<0,001 в сравнении с группой здоровых женщин и показателями в группах сравнения
Группы обследованных | Количество женщин, n | Уровень цАМФ, пмоль |
Здоровые женщины | 11 | 1,93±0,41 |
Миома матки | 23 | 3,42±0,35* |
Эндометриоз матки | 24 | 5,72±1,08* |
Эндометриоз+миома | 21 | 109,2±6,7*^ |
Наши исследования показали (таблица 1), что в крови больных эндометриозом, уровень цАМФ значительно выше, чем у здоровых женщин (5,72 ± 1,08 пмоль, р<0,05). Этот показатель был также в 1,6 раза выше у этих женщин, чем у пациенток с миомой матки. Полученные результаты указывают на еще большее напряжение циклазной системы при эндометриозе, чем при миоме.
Сочетание миомы и эндометриоза матки требует от организма женщины быстрой мобилизации защитных сил и вызывает активацию многих защитных механизмов
, . Это подтверждается и нашими исследованиями . У больных с сочетанием миомы и эндометриоза матки отмечен высокий уровень цАМФ в крови. Как видно из приведенных данных (таблица 1), у этих больных в сравнении со здоровыми женщинами, уровень цАМФ возрастает более чем в 50 раз, в сравнении с группой больных миомой матки — в 30 раз, и в сравнении с больными эндометриозом матки почти в 20 раз.4. Обсуждение
Очевидно, увеличение уровня цАМФ при СДПМ обусловлено многофакторностью патогенеза, что требует общего повышения жизнеспособности под влиянием увеличения циркулирующего внеклеточного цАМФ.
Поскольку внеклеточный цАМФ оказывает системное действие на физиологические и метаболические процессы, стимулируя их к повышенным нагрузкам, то его можно квалифицировать как сигнал тревоги на клеточном уровне
, . В соответствии с этим, полученные в нашей работе результаты о содержании циклического аденозинмонофосфата в крови больных доброкачественными процессами матки, можно оценить как «клеточный крик», призывающий к порядку все органы и системы. По мнению Дж.М. Томкинс , цАМФ является «символом» или «сигналом» бедствия в гемостазиологической среде, что позволяет клеткам выживать в экстримальных условиях. Получая в клинических условиях сигнал «клеточной тревоги», следует немедленно прибегать прибегать к медикаментозному реагированию, что характерно при СДПМ, а не наблюдать годами за ростом миомы и распространением эндометриоза, как это иногда бывает.Учитывая тесную взаимосвязь циклических нуклеотидов со всеми звеньями нейроэндокриной системы
, , является перспективным изучение циклазной системы во взаимосвязи с другими изменениями при доброкачественных процессах матки.Сигнальный каскад, связанный с активностью цАМФ, используется огромным количеством агонистов, прежде всего тех, действие которых связано с экспрессией функций клеток, ростовыми процессами, пролиферацией. Вовлечение этого каскада в качестве одного из каналов переноса сигнала в оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники-яичники, образует механизм, на уровне которого обеспечивается взаимодействие гормонов с регуляторами, влияющими прежде всего на апоптоз. Иными словами, можно предположить, что имеет место совместное использование сигнального пути всеми системами, которым является цАМФ. Это может использоваться, как ранний скрининговый тест при СДПМ, и в случае повышения уровня цАМФ при миоме, эндометриозе матки, или при их сочетании, следует начинать патогенетическое лечение, не дожидаясь углубления поломки в сигнальной системе, и неукротимого роста миомы и очагов эндометриоза.
5. Заключение
Полученные данные свидетельствуют о значительной роли циклических нуклеотидов в патогенетических звеньях развития СДПМ, что диктует необходимость определения их уровня наравне с гормональным профилем, что может служить ранним скрининговым тестом при СДПМ.