Modern concepts of the etiology and pathogenesis of polycystic ovary syndrome

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) — полигенное эндокринное расстройство, основными признаками которого являются: гиперандрогения, менструальная и/или овуляторная дисфункция и поликистозная морфология яичников. Распространенность синдрома среди женщин репродуктивного возраста составляет от 8 до 21%, при этом 70% случаев данной патологии остаются недиагностированными. По данным Всемирной организации здравоохранения, СПКЯ является одной из главных причин женского бесплодия. Среди метаболических нарушений, являющихся осложнениями СПКЯ выделяют сахарный диабет 2 типа (СД2), ожирение и атеросклероз

СПКЯ является полиэтиологической патологией, причиной развития которой могут быть как экзогенные, так и эндогенные факторы. К эндогенным факторам относится генетическая предрасположенность, примерами проявления которой являются дефект ферментных систем клеток яичников, инсулинорезистентность и избыточная секреция клетками гипофиза лютеинизирующего гормона. Экзогенными факторами являются погрешности в диете, длительное воздействие токсических веществ окружающей среды и стресс.

На сегодняшний день учеными рассматривается большое количество теорий патогенеза СПКЯ, но единой модели возникновения заболевания не разработано.

Особое значение в этиопатогенезе СПКЯ отводится генетической предрасположенности. Вероятно, инициация механизмов, описываемых во всех теориях развития СПКЯ, происходит вследствие генетических и эпигенетических нарушений. Низкий социально-экономический уровень, несбалансированное питание, гиподинамия и хронический стресс способны индуцировать запуск эпигенетических механизмов, а также являются факторами риска для развития ожирения и инсулинорезистентности, которые в свою очередь выступают в качестве звеньев патогенеза СПКЯ. Кроме того, согласно исследованиям, воздействие повышенного уровня андрогенов матери с СПКЯ на плод внутриутробно предрасполагает к развитию СПКЯ у потомства посредством метилирования CpG островка гена PPARG1, регулирующего метаболизм глюкозы и стероидогенез в клетках гранулезы, что является причиной развития инсулинорезистентности и стимулирует избыточную продукцию тестостерона

Гены-кандидаты, приводящие к развитию заболевания: гены суперсемейства цитохромов Р450, экспрессия которых обеспечивает синтез стероидных гормонов яичников и надпочечников, а также ген, кодирующий ароматазу Р450; ген андрогенового рецептора, короткие формы которого считаются дополнительным фактором риска развития метаболических нарушений и инсулинорезистентности; ген, кодирующий белок FTO — полиморфизм данного гена тесно связан с лептином, синтезирующимся в белой жировой ткани и регулирующим процессы потребления пищи и расход энергии посредством центральных и периферических механизмов. Имеются данные об ассоциации данного гена с ожирением и СД 2 типа

Две трети случаев функциональной яичниковой гиперандрогении характеризуются гиперчувствительностью яичникового стероидогенеза к лютеинизирующему гормону (ЛГ) вследствие увеличения экспрессии рецепторов к ЛГ и повышения их чувствительности, что приводит к усилению активности цитохрома Р450с17а — фермента, катализирующего превращение прогестерона в андростендион, основной андроген, секретируемый в яичниках — и, как следствие, гиперпродукции андрогенов

Также нарушение функции ферментного комплекса может наблюдаться на уровне Р450 ароматазы, катализирующей превращение андрогенов в эстрогены. Недостаточная экспрессия ароматазы обуславливает недостаточность синтеза эстрогенов, что, в свою очередь, препятствует нормальному фолликулогенезу и овуляции

Ранее считалось, что развитие СПКЯ обусловлено гиперпродукцией андрогенов сетчатой ​​зоной коры надпочечников в препубертатном периоде вследствие избыточной секреции гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) и гонадотропинов. В условиях повышенного уровня ЛГ происходит нарушение развития фолликулов в яичниках и формирование фолликулярной кистозной атрезии, сопровождающейся гипертрофией тека- и стромальных клеток, а также усилением синтеза андрогенов. Высокий уровень андрогенов ингибирует выделение фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), вследствие чего понижается активность ФСГ-зависимой ароматазы. Клетки гранулезы теряют способность превращать андрогены в эстрогены. Повышенная концентрация андрогенов в яичниках препятствует нормальному росту фолликулов и приводит к образованию кист. Атрезия фолликулов происходит на фоне атрофии клеток гранулезы, что дополнительно подавляет секрецию ФСГ

Другим ключевым механизмом патогенеза СПКЯ является характерная для синдрома инсулинорезистентность (ИР), которая впоследствии приводит к гиперинсулинемии, вызванной гипертрофией β-клеток поджелудочной железы. Согласно результатам исследований, инсулин, как и инсулиноподобный фактор роста 1 типа, способен напрямую стимулировать андрогеногенез в тека-клетках яичников, увеличивая экспрессию рецепторов ЛГ в гранулезных клетках. Избыточная активность рецепторов усиливает стероидогенный ответ на гонадотропины, что приводит к лютеинизации мелких фолликулов — образованию желтого тела без разрыва фолликула и выхода яйцеклетки. Это приводит к остановке роста и атрезии антральных фолликулов. Вместе с тем инсулин ингибирует синтез глобулина, связывающего половые гормоны, тем самым повышая уровень свободных андрогенов в крови. В результате развивается состояние, характеризующееся гиперандрогенемией и ановуляцией, формируется поликистоз яичников

Более того, ИР совместно с дисфункцией β-клеток является фактором развития некоторых фенотипических признаков СПКЯ, увеличивая риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, СД 2 типа и дислипидемии. Важно отметить, что сочетание СПКЯ и избыточного веса или ожирения усугубляет и метаболические осложнения, и репродуктивные нарушения, связанные с данной эндокринопатией

На сегодняшний день установлена связь между ожирением и развитием гиперандрогенемии у пациенток с СПКЯ. В условиях ожирения ускоряется конверсия надпочечниковых андрогенов в эстрогены в печени, мышечной и жировой ткани. При этом скорость данного процесса в адипоцитах значительно выше. Избыток эстрогенов увеличивает чувствительность гонадотрофов гипофиза — эндокринных клеток передней доли, вырабатывающих ЛГ и ФСГ под влиянием ГнРГ. В результате увеличивается амплитуда и частота импульсов его секреции, и, следовательно, выработка ЛГ и соотношение ЛГ/ФСГ, поскольку секреция ФСГ менее восприимчива к стимуляции ГнРГ. Усиление влияния ЛГ на яичники обуславливает гиперпродукцию андрогенов тека-клетками и клетками стромы и их гиперплазию. Относительно низкий уровень ФСГ обуславливает недостаточность овариальной ароматазы, вследствие чего в клетках гранулезы прекращается процесс ароматизации андрогенов в эстрогены, в первую очередь тестостерона в эстрадиол. Это способствует накоплению тестостерона и дефициту эстрадиола, пиковая концентрация которого необходима для овуляторного выброса ЛГ и нормальной овуляции. Гиперандрогения и отсутствие пиковой цикличной секреции эстрадиола приводят к ановуляции и формированию кистозной атрезии яичников

Кроме того, различные стрессовые и психоэмоциональные воздействия могут быть факторами, которые приводят к повышению концентрации эндогенного опиоида β-эндорфина, угнетающего выброс ГнРГ, вследствие чего повышается секреция ЛГ. Развивается гиперплазия тека-клеток и стромы яичников, усиление продукции андрогенов, подавляющих секрецию ФСГ по механизму обратной отрицательной связи. Понижение концентрации ФСГ приводит к снижению активности ФСГ-зависимой ароматазы, катализирующей превращение андрогенов в эстрогены, что в условиях усиленной продукции андрогенов приводит к развитию стойкой гиперандрогении

В рамках литературного обзора статей по СПКЯ можно выделить несколько ключевых аспектов, подчеркивающих важность и многогранность данной проблемы. Исследования показывают, что СПКЯ является сложным гормональным нарушением, которое влияет на репродуктивное здоровье женщин и связано с высокими рисками метаболических расстройств. Кроме того, частота встречаемости СПКЯ в последние годы неуклонно растет.

Также подчеркивается актуальность проведения дальнейших исследований с целью комплексного изучения факторов, детерминирующих развитие СПКЯ. Углубленное понимание патофизиологии данного синдрома поможет повысить точность диагностики и разработать наиболее эффективные методы лечения. Таким образом, СПКЯ остается актуальной темой для фундаментальных и прикладных исследований. Результаты будущих научных работ в этой области могут привести к существенному улучшению качества жизни женщин с диагностированным синдромом, а также способствовать позитивным изменениям в демографической ситуации в нашей стране и мире в целом.