THE ROLE OF THE TGF-Β1 GENE RS1800470 IN THE DEVELOPMENT OF ISCHAEMIC HEART DISEASE (A LITERATURE REVIEW)
THE ROLE OF THE TGF-Β1 GENE RS1800470 IN THE DEVELOPMENT OF ISCHAEMIC HEART DISEASE (A LITERATURE REVIEW)
Abstract
Coronary heart disease (CHD) is a significant problem of modern medicine worldwide. As a result of rapid scientific activity, the understanding of the genetic architecture of this pathology is evolving, opening up prospects for the use of new predictors for even more effective prevention, diagnosis and treatment of the disease. Significant progress has been made in this field over the last three decades, with tools such as genome-wide studies, meta-analyses and CHD genetic risk assessment scales. Many single nucleotide polymorphisms (SNPs) associated with increased risk of IHD have been identified. At the same time, not all mechanisms of their pathological effect are known at the moment. Inflammatory process occurring in coronary arteries (CA) is of great importance in IHD development. One of the important mediators of inflammation is the protein of transforming growth factor-β1 (p-TGFβ1) encoded by the gene of the same name. One of the significant SNPs of the TGF-β1 gene is rs1800470. Our review presents the currently available results of the scientific search.
1. Введение
Львиную долю в общей структуре смертности по всему миру составляют сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). При этом лидирующую позицию среди всех ССЗ неизменно занимает ишемическая болезнь сердца (ИБС). Данная патология влечет за собой значительный социально-экономический ущерб для государства
, .В современных условиях значимость первичной профилактики ИБС для отечественной медицины отмечается на самом высоком уровне и находит свое отражение в клинических рекомендациях Российского кардиологического общества (РКО)
. Базой для профилактики ИБС, безусловно, является концепции о факторах риска (ФР). Значение наследственности в увеличении риска развития ИБС не подлежит сомнению, а активный научный поиск генетических детерминант и их возможного практического использования непрерывно продолжается , .2. Основная часть
Роль белков-цитокинов в развитии атеросклероза коронарных артерий (КА) и, как следствие, в прогрессировании ИБС также представляет определенный научный интерес. Одним из представителей данной группы является белок трансформирующего фактора роста-β1, представляющий собой полифункциональный пептид (молекулярная масса 25 кДа), изначально обнаруженный в тромбоцитах человека. Зрелые формы данного пептида состоят из 112 аминокислотных остатков и включают от шести до девяти остатков цистеина, образующих прочные внутри- и межмолекулярные дисульфидные связи. Семейство TGF-бета, помимо белка трансформирующего фактора роста-β1, насчитывает более 40 различных представителей, объединенных в подсемейства
.Белок трансформирующего фактора роста-β1 (рTGF-β1) является медиатором множества биологически значимых процессов в организме человека, таких как стимуляция иммунного ответа, клеточная пролиферация, дифференцировка и апоптоз клеток и т.д.
. Кроме того, рTGF-β1 оказывает непосредственное влияние и на различные патологические процессы – миокардиальный фиброз, воспаление, неоваскуляризация при различных ССЗ . рTGF-β1 может секретироваться несколькими типами клеток, такими как мононуклеарные клетки периферической крови, эндотелиальные клетки, макрофаги, тромбоциты, гладкомышечные клетки сосудов, миофибробласты и почечные клетки . В ранее проведенных исследованиях выявлена связь между повышением уровня рTGF-β1 у пациентов после аортокоронарного шунтирования (АКШ) и рецидивом ишемии миокарда , . Также белки семейства TGF-β играют ключевую роль в развитии фиброза миокарда и ремоделировании сердца .Стоит отметить также, что уровни сывороточных цитокинов чаще всего различаются в разных популяциях и их роль в определении ИБС лимитирована
, . Тот факт, что уровни р-TGFβ1 в периферической крови генетически детерминированы и зависят от прочих механизмов наследования, вызывает путаницу в отношении его независимой роли при ИБС.Ген трансформирующего ростового фактора бета-1 (TGF-β1), кодирующий образование рTGF-β1, локализован на 19 хромосоме и содержит 7 экзонов и значительное количество интронов. На данный момент в гене установлено несколько значимых однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП) – rs1800468, rs1800469, rs1800470, rs1800471. Эти полиморфизмы ассоциированы с такими патологиями как злокачественные новообразования различной локализации, ССЗ, воспалительные заболевания и пр. и поэтому могут быть применимы в качестве биомаркеров восприимчивости
.Одним из наиболее изученных генетических вариантов TGF-β1 является расположенный в промоторной области гена полиморфизм rs1800470 — замена пролина на лейцин в кодоне 10 (Pro10Leu) белка
, . По результатам ранее опубликованных работ была установлена ассоциация ОНП rs1800470 гена TGF-β1 с развитием ССЗ, в частности, с ИБС и инфарктом головного мозга , . Также имеются данные о влиянии ОНП гена TGF-β1 на отдаленный прогноз у пациентов после трансплантации сердца в виде развития различных послеоперационных осложнений, в том числе поражения КА пересаженного сердца, развития миокардиального фиброза и отторжения трансплантата , .Однако в представленных за последнее время данных нет строгого единства. Так, в проведенном в 2006 году исследовании W. Koch и соавт. показали ассоциациюОНП rs1800470 гена TGF-β1 с развитием инфаркта миокарда (ИМ) только для мужчин независимо от возраста и наличия традиционных ФР, таких как артериальная гипертензия (АГ), гиперхолестеринемия, курение и сахарный диабет (СД)
. Позднее в работе китайских исследователей, включавшей 605 человек, 502 из которых имели признаки коронарного атеросклероза по данным коронарной ангиографии (КАГ), данные подтвердились. По результатам авторов исследования аллель риска А ОНП rs1800470 был ассоциирован с тяжестью коронарного атеросклероза у мужчин, у которых статистически более часто отмечалось поражение двух или трех КА и, как следствие, значительно выше было значение индекса Gensini, который был выбран авторами как интегральный показатель степени тяжести коронарного атеросклероза .В результате проведенного в 2012 году исследования различных ОНП гена TGF-β1 было выявлено, что гетерозиготный вариант ОНП rs1800470, более чем в 2 раза увеличивал риск развития ИБС и ИМ в сравнении с гомозиготными генотипами у пациентов обоих полов с ревматоидным артритом и являлся независимым фактором наряду с курением. При этом сочетание носительства гетерозиготного генотипа rs1800470 и наличие курения усиливали эффект друг друга
. Однако позднее другой группой авторов в исследовании, проведенном в той же китайской популяции, не было получено убедительных данных за ассоциацию rs1800470 с развитием ИБС. В результате исследователи пришли к выводу о том, что промотерная роль трех других ОНП rs1800468, rs1800469 и rs1800471 в развитии ИБС является более обоснованной .Данные об отсутствии влияния ОНП rs1800470 гена TGF-β1 на развитие ИБС были продемонстрированы в проведенном совсем недавно исследовании, целью которого было выявление возможной ассоциации ОНП rs1800470 гена TGF-β1 с развитием нестабильной стенокардии. Не было статистически значимых различий между пациентами с нестабильной стенокардией и контрольной группой. В исследование было включено 232 пациента с нестабильной стенокардией, диагноз которой устанавливался на основании типичной клинической картины и подтверждения значительного стеноза просвета КА (>70%) при КАГ
.Неоднородность представленных данных, видимо, объясняется характером когортных исследований, где существенным ограничивающим моментом являлся единовременный «срезовый» характер, не учитывающий проспективного наблюдения пациентов.
Лишь в ограниченном количестве научных работ, помимо жестких конечных точек, таких как ИМ и летальный исход, содержатся результаты динамического контроля данных ангиографии, однако и здесь нет единства взглядов. Например, в работе мексиканских ученых от 2015 года была показана связь аллеля А rs1800470 гена TGF-В1 с развитием рестеноза стента у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) (ОШ=2,06 [95% ДИ: 1,03–4], р=0,030)
. Однако, в то же время в европейской популяции было проведено подобное исследование Osadnik T. и соавт. (2016) у 265 больных стабильной ИБС, подвергшихся имплантации металлического стента. Поздние рестенозы достоверно реже отмечались у пациентов-носителей гомозиготного генотипа по аллелю А rs1800470 гена TGF-β1 в сравнении с носителями аллеля G (ОШ=2,27 [95% ДИ: 1,06–4,87], р=0,030) . Авторами обоих исследований было предложено использование ОНП rs1800470 гена TGF-β1 в стратификации риска развития рестеноза после стентирования КА. При этом результаты представленных выше исследований носят противоречивый характер. В данном случае, главными причинами этого могут выступать следующие: различия в изучаемых когортах больных – больные ОКС и стабильной ИБС; тип имплантируемых стентов – различные стенты и только металлические; очевидность различия в этнической принадлежности участников исследований. Стоит также отметить, что авторами обоих исследований не уделялось внимания оценке статуса коронарного русла, не подвергавшегося вмешательству.Наконец, в проведенном в 2023 году исследовании группой ученых была предпринята попытка обобщения общемировых данных по влиянию ОНП гена TGF-В1 на развитие ИБС. По результатам работы отмечается важная роль ОНП rs1800470 в развитии ИБС и высказывается мнение о необходимости продолжения подобного рода исследований, дающих более полное представление о природе заболевания.
3. Заключение
ИБС обусловлена снижением проницаемости КА вследствие атеросклеротического и тромботического поражения, а также продолжающимся воспалением в коронарном русле. В последние десятилетия появилось множество исследований, подтверждающих роль генетического аспекта в развитии ИБС, как самостоятельного фактора риска. Особо выделяются гены, влияющие на липидный и углеводный обмен, регулирующие функцию эндотелия и гладких мышц сосудов, влияющие на систему свертывания крови или влияющие на иммунную систему. Несомненно, большое значение в развитии ИБС имеет воспалительный процесс, возникающий в КА. Одним из известных медиаторов воспаления является р-TGFβ1, который играет важную роль в процессах, приводящих к ИБС. Среди них стимуляция хемотаксиса макрофагов и фибробластов, а также увеличение синтеза внеклеточного матрикса. Предыдущие исследования показали, что ОНП rs1800470 гена TGFβ1 связан с риском развития различных форм ИБС. Несомненно, что реализация наследственной отягощенности, как ФР развития ИБС, во многом обусловлена воздействием окружающей среды. Развитие заболевания является результатом целого комплекса факторов, действующих на организм индивидуума извне. Ввиду чего при проведении исследований генетического субстрата ИБС в дальнейшем стоит учитывать ассоциацию с традиционными ФР. В противном случае невозможно провести адекватную оценку генетического риска, присущего конкретному человеку. Очевидно, что подобное разнообразие новой информации открывает множество возможностей для научного поиска.