ПОЛИМОРФИЗМЫ ГЕНА ФАКТОРА НЕКРОЗА ОПУХОЛИ-АЛЬФА ПРИ ОСТЕОАРТРИТЕ: ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
ПОЛИМОРФИЗМЫ ГЕНА ФАКТОРА НЕКРОЗА ОПУХОЛИ-АЛЬФА ПРИ ОСТЕОАРТРИТЕ: ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
Аннотация
Фактор некроза опухоли альфа (TNF-α) участвует в низкоинтенсивном воспалении и катаболизме хрящевого матрикса при остеоартрите (ОА), однако значение вариабельности его гена при этом заболевании остаётся неоднозначным.
Цель — систематизировать данные о влиянии однонуклеотидных полиморфизмов гена TNF-α на развитие и клинические проявления ОА и определить перспективные направления дальнейших исследований.
Выполнен систематизированный тематический поиск в PubMed и Google Scholar по ключевым словам: osteoarthritis, TNF-alpha, tumor necrosis factor alpha, polymorphism, variant, SNP — на русском и английском языках. В качественное обобщение включены 16 публикаций: 12 оригинальных исследований и 4 работы с метааналитическим компонентом, посвящённые пяти локусам TNF-α.
Наиболее изученным оказался промоторный вариант rs1800629 (-308G>A). В ряде азиатских и других выборок аллель A или генотип AA ассоциировались с повышенным риском ОА, тогда как в других исследованиях ассоциация отсутствовала либо неблагоприятный эффект связывался с аллелем G. Для rs361525 (-238G>A) большинство работ не подтвердило самостоятельной связи с ОА; возможное значение ограничивалось влиянием на экспрессию TNF-α. Сигналы для rs1799964 и rs1800630 получены преимущественно в одной финской когорте женщин с ОА кистей; для rs1799724 ассоциация не установлена.
Полиморфизмы гена TNF-α характеризуются выраженной разнородностью результатов исследований генетических ассоциаций. Расхождения обусловлены этнической структурой, объёмом выборок, низкой частотой редких генотипов, гетерогенностью самого заболевания. Перспективным представляется смещение акцента с TNF-α как универсального маркера предрасположенности к ОА на его изучение как модификатора воспалительного эндотипа. В исследованиях необходим комплексный и унифицированный подход, включающий не только генотипирование, но и клиническую фенотипизацию ОА и анализ локальной продукции цитокина.
1. Введение
Остеоартрит (ОА) неизменно остаётся самым распространённым заболеванием суставов во всём мире, а также одной из ведущих причин стойкого ограничения локомоторной функции и трудоспособности пациентов. По оценкам международного эпидемиологического исследования Global Burden of Disease Study, в 2020 году ОА был выявлен примерно у 595 млн человек, что соответствовало 7,6% населения мира; по сравнению с 1990 годом число пациентов увеличилось на 132,2%, а к 2050 году было спрогнозировано увеличение распространённости почти до 1 млрд случаев . В 2021 году, согласно более поздним данным, ОА страдали уже 607 млн человек, было зарегистрировано около 46,6 млн новых случаев, причём более половины из них приходилось на поражение коленного сустава . Заболеваемость ОА неуклонно растёт, чему способствуют старение населения и ожирение.
Современные представления об ОА существенно трансформировались и вышли далеко за пределы устаревшей концепции «болезни изнашивания». В настоящее время ОА рассматривается как гетерогенное заболевание, поражающее весь сустав и вовлекающее в патологический процесс гиалиновый хрящ, субхондральную кость, синовиальную оболочку, мениски, связки и периартикулярные мягкие ткани , . Важнейшая роль в патогенезе отводится низкоинтенсивному («low-grade») воспалению, опосредованному провоспалительными цитокинами. В этой связи F. Berenbaum (2013) аргументированно утверждает, что термин «osteoarthrosis», подразумевающий исключительно дегенеративный процесс, является некорректным . Аналогичная тенденция прослеживается и в отечественной литературе, где традиционный термин «остеоартроз» замещается термином «остеоартрит» .
Среди провоспалительных цитокинов при ОА наибольшее значение имеют три основных медиатора: фактор некроза опухоли альфа (TNF-α), интерлейкин-1 бета и интерлейкин-6
, . TNF-α признан одним из ключевых провоспалительных медиаторов, обеспечивающих поддержание воспалительного «порочного круга» и деградацию суставного хряща . При ОА он продуцируется не только классическими клетками иммунной системы, но и непосредственно в тканях сустава активированными синовиоцитами, мононуклеарными клетками, хондроцитами, остеобластами и другими клетками. Через рецепторы TNFR1 и TNFR2 он активирует NF-κB- и MAPK-зависимые сигнальные пути, усиливает синтез интерлейкинов и хемокинов, индуцирует матриксные металлопротеиназы и аггреканазы, подавляет синтез коллагена II типа и аггрекана, способствует апоптозу и клеточному старению хондроцитов, ремоделированию субхондральной кости и периферической сенситизации боли , . Повышенные циркулирующие уровни TNF-α связаны с рентгенологическим ОА коленного сустава и последующей потерей хряща . Вместе с тем локальные цитокиновые профили синовиальной жидкости не всегда соответствуют системным сывороточным уровням . В исследовании Semenistaja и соавт. (2025) связь TNF-α с воспалением и болью у пациентов с ОА варьировалась в зависимости от выраженности синовита и сочетания метаболических и тканевых факторов .Реальная роль TNF-α в развитии заболевания остаётся предметом дискуссий. В отличие от ревматоидного артрита, где центральное положение TNF-α в цитокиновой сети подтверждено как экспериментально, так и клинически успешным применением ингибиторов TNF-α, при ОА столь однозначной картины не наблюдается , . Дополнительным источником противоречий является клиническая гетерогенность ОА, которая не позволяет рассматривать TNF-α в качестве универсального триггера заболевания у всех пациентов. Тем не менее выявленные ассоциации ОА с уровнями TNF-α и особенно с полиморфизмами его гена представляют значительный научный интерес.
ОА является полигенным заболеванием , и полиморфизмы генов цитокинов рассматриваются как возможные модификаторы риска, тяжести ОА и развития его воспалительного фенотипа . Генетические факторы могут определять как восприимчивость суставных тканей к воспалительным стимулам, так и выраженность продукции цитокина. Одни исследования и метаанализы демонстрировали значимый вклад полиморфизмов гена TNF-α в развитие ОА , другие не обнаружили статистически значимых ассоциаций .
В научной литературе представлены единичные обзорные работы, посвященные поиску взаимосвязей между полиморфизмами гена TNF-α и ОА, однако их предмет и охват ограничены. В русскоязычной литературе некоторые варианты TNF-α представлены обобщенно в составе более широкого обзора иммуногенетических механизмов ОА . Более детальная публикация-метаанализ Kou с соавт. (2014) оценивала риск ОА коленного сустава только в зависимости от полиморфизма rs1800629 (−308G>A) . В обзорной работе Sobhan и соавт. (2018) анализировали rs1800629 и rs361525 при гонартрозе . Эти публикации были ориентированы на количественную оценку риска возникновения ОА с учетом указанных выше вариантов генов и не ставили задачей сопоставление всего спектра исследованных локусов, их функциональных эффектов, различных локализаций и клинических фенотипов ОА. Многие данные молекулярно-генетических исследований остаются противоречивыми и требуют дальнейшего сопоставления. Настоящий обзор призван восполнить этот пробел за счёт структуризации данных по всем изученным локусам TNF-α и указать особенности их ассоциаций с ОА.
Цель исследования: Систематизировать данные о влиянии однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) гена TNF-α на ОА и определить наиболее перспективные направления дальнейших исследований.
2. Материалы и методы
Проведён систематизированный тематический обзор научной литературы на основе поиска в базах данных PubMed и Google Scholar на русском и английском языках без заранее установленной нижней временной границы. Использовали ключевые слова: osteoarthritis, TNF-alpha, tumor necrosis factor alpha, polymorphism, variant, SNP, а также соответствующие им русскоязычные эквиваленты. В обзор включали оригинальные исследования типа «случай–контроль», функциональные исследования экспрессии и концентрации TNF-α, а также систематические обзоры и метаанализы, если они содержали данные по конкретным полиморфизмам гена TNF-α при ОА. Тезисы конференций, диссертации без самостоятельной журнальной публикации, препринты, дублирующиеся данные и работы без установленного rs-идентификатора варианта TNF исключали.
Анализ литературы охватил 16 уникальных публикаций, рассматривающих 5 полиморфных локусов гена TNF-α, среди которых было 12 оригинальных исследований и 4 работы с метааналитическим компонентом. Из-за различий в локализации ОА, диагностических критериях, размерах и этническом составе выборок собственный метаанализ не проводили; данные систематизировали в таблицы с указанием предполагаемых рисковых, протективных или эффекторных аллелей, моделей наследования, дизайна и численности выборок, этнической или географической принадлежности, направления ассоциации и дополнительных данных при их наличии.
3. Результаты
Ген TNF расположен в области 6p21.33 главного комплекса гистосовместимости, на прямой (плюс) цепи ДНК и включает несколько полиморфных вариантов, исследованных в связи с ОА.
Наибольший интерес представляет полиморфизм rs1800629 (таблица 1), также обозначаемый как TNF-α -308G>A (или -308G/A, -308G→A), при котором происходит замена гуанина (G) на аденин (A) на позиции -308 в промоторной области гена относительно сайта инициации транскрипции. В литературе также представлено обозначение c.-488G>A — стандартизированное обозначение по номенклатуре HGVS (Human Genome Variation Society) для кодирующей последовательности относительно стартового кодона ATG. Данный SNP классифицируется как функциональный, поскольку наличие аллеля A связывают с повышенной активностью промотора . В отношении ОА получены противоречивые результаты. В большинстве работ аллель A рассматривается как аллель риска, особенно в азиатских популяциях (10 из 17 исследований). В то же время в двух публикациях повышенная предрасположенность к ОА была ассоциирована с аллелем G, а в пяти работах значимых ассоциаций не выявлено, что может свидетельствовать о популяционных и методологических различиях.
Таблица 1 - SNP rs1800629 гена TNF-α при ОА
Аллель/генотип | Модель наследования | Выборка | Основной результат | Источник |
Не установлен | Аллельная и генотипическая (кодоминантная) | 151 пациент с гонартрозом и 84 представителя контрольной группы; Турция | Различий частот генотипов и аллелей не выявлено. Не наблюдалось ассоциации с рентгенологической стадией и тяжестью заболевания | Sezgin et al., 2008 |
A — аллель риска | Аллельная и генотипическая (кодоминантная) | 301 пациент с ОА и 291 представитель контрольной группы; Корея | Риск развития ОА был достоверно выше у носителей аллеля A и A-содержащих генотипов | Han et al., 2012 |
A — аллель риска | Аллельная и генотипическая (кодоминантная) | 200 пациентов с ОА и 305 представителей контрольной группы; Китай (Хань) | Аллель A был связан с повышенным риском ОА в 1,96 раза по сравнению с аллелем G | Ji et al., 2013 |
G — эффекторный аллель | Аллельная и генотипическая; отдельная модель наследования не задана | 50 пациентов с ОА коленного сустава и 100 представителей контрольной группы; Западная Мексика | Экспрессия мРНК была выше у носителей аллеля G в группе ОА. Уровень сывороточного TNF-α был повышен при генотипе G/G по сравнению с G/A. Статистически значимых различий в распределении генотипов не выявлено | Muñoz-Valle et al., 2014 |
Не установлен | Лог-аддитивная; гаплотипическая; анализ межгенных взаимодействий | 542 женщины; ОА кистей; Финляндия | Различий частот генотипов и аллелей не выявлено | Hämäläinen et al., 2014 |
A и AA — возможные аллель и генотип риска | Аллельная; доминантная (GA+AA против GG); рецессивная (AA против GA+GG) | 7 исследований; 983 пациента с ОА и 1355 представителей контрольных групп | Достоверно повышенный риск ОА выявлен в рецессивной генетической модели и при сравнении аллеля A с аллелем G | Kou et al., 2014 |
Не установлен; A — эффекторный аллель по уровню TNF-α | Аллельная и генотипическая; отдельная модель наследования не задана | 117 пациентов с посттравматическим ОА коленного сустава и 94 представителя контрольной группы; Россия | Ассоциации с предрасположенностью не выявлено; аллель A был связан со снижением уровня сывороточного TNF-α | Vnukov et al., 2016 |
G и GG — возможные аллель и генотип риска | Аллельная и генотипическая (кодоминантная) | 210 женщин с ранним ОА коленного сустава и 210 представителей контрольной группы; Египет | Частоты генотипа GG и аллеля G были достоверно выше у пациенток с ОА. Генотип GG и аллель G были ассоциированы с повышенным риском раннего ОА коленного сустава | Abdel Galil et al., 2017 |
A и AA — возможные аллель и генотип риска | Аллельная; генотипическая; рецессивная; гомозиготная | 257 пациентов с ОА коленного сустава и 305 представителей контрольной группы; Китай; метаанализ | Генотип AA был ассоциирован с повышенным риском ОА. Метаанализ подтвердил эффект в рецессивной и гомозиготной моделях, особенно у азиатов | Chen et al., 2018 |
Не установлен | Аллельная; доминантная; рецессивная; гомозиготная; гетерозиготная | Метаанализ: 8 исследований; Иран | Различий частот генотипов и аллелей не выявлено | Sobhan et al., 2018 |
Не установлен | Аллельная; генотипическая; доминантная (GA+AA против GG) | 90 пациентов с ОА и 215 представителей контрольной группы; Румыния | Ассоциация с ОА отсутствовала | Rogoveanu et al., 2018 |
GA+AA — возможные генотипы риска | Аллельная; генотипическая; доминантная (GA+AA против GG) | 280 пациентов с ОА коленного сустава и 308 представителей контрольной группы; Пакистан | Генотипы GA+AA были статистически значимо ассоциированы с повышенным риском ОА. Частота вариантных аллелей была выше у пациентов с ОА по сравнению с контролем | Naqvi et al., 2019 |
A — аллель риска | Аллельная; генотипическая; доминантная (носительство A: GA+AA против GG) | 92 пожилых пациента с ОА и 165 представителей контрольной группы; Бразилия | Лица с аллелем A чаще страдали ОА, имели более выраженные рентгенологические изменения и худший функциональный статус. После поправки на возраст, пол и индекс массы тела аллель A ещё больше повышал предрасположенность к ОА | Fernandes et al., 2019 |
AA — генотип риска у азиатов | Аллельная; генотипическая; доминантная; рецессивная | Метаанализ: 591 пациент с ОА коленного сустава и 536 представителей контрольных групп | Генотип AA полиморфизма TNF-α G-308A являлся предрасполагающим генотипом к ОА в азиатской популяции | Wang et al., 2021 |
A — аллель риска | Аллельная и генотипическая; модель межлокусных взаимодействий | 182 пациента среднего и пожилого возраста с первичным ОА (n=92 с неосложнённым течением, n=90 с развитием перипротезной инфекции); контроль — 92 добровольца | Вариант входил в состав модели прогнозирования перипротезной инфекции после протезирования наряду с полиморфизмами IL-4 (C589T), IL17A (G197A), IL-2 (T330G) и IL-6 (C174G) | Мироманов и соавт., 2025 |
A — аллель риска; AA — генотип риска | Аллельная и генотипическая; отдельная модель наследования не задана | 182 пациента среднего и пожилого возраста с первичным ОА (n=92 с неосложнённым течением, n=90 с развитием перипротезной инфекции); контроль — 92 добровольца | Носительство мутантного генотипа TNF-α (G308A) характеризовалось повышением концентрации TNF-α. Аллель A и генотип A/A были ассоциированы с развитием перипротезной инфекции после эндопротезирования при первичном ОА | Мироманов и соавт., 2025 |
Что касается полиморфизма rs361525 (таблица 2), обозначаемого также TNF-α -238G>A (или -238G/A, G-238A, c.-238G>A) и расположенного в той же промоторной области, что и rs1800629, его функциональная роль изучена ещё меньше. В контексте ОА данных о его ассоциации с заболеванием немного: из пяти выполненных работ лишь в двух наблюдались слабые или косвенные связи, причём они касались преимущественно изменений транскрипционной активности, а не частоты встречаемости аллеля у больных. Таким образом, rs361525, скорее всего, не является независимым фактором риска ОА, однако может выступать в роли модификатора экспрессии.
SNP rs361525 гена TNF-α при ОА
Аллель/генотип | Модель наследования | Выборка | Основной результат | Источник |
Не установлен | Аллельная и генотипическая (кодоминантная) | 200 пациентов с ОА и 305 представителей контрольной группы; Китай (Хань) | Статистически значимых различий в частотах генотипов и аллелей не выявлено | Ji et al., 2013 |
G — эффекторный аллель | Аллельная и генотипическая; отдельная модель наследования не задана | 50 пациентов с ОА коленного сустава и 100 представителей контрольной группы; Западная Мексика | Экспрессия мРНК была выше у носителей аллеля G в группе ОА. Уровень сывороточного TNF-α был повышен при генотипе G/G по сравнению с G/A. Статистически значимых различий в распределении генотипов не выявлено | Muñoz-Valle et al., 2014 |
Не установлен | Аллельная; доминантная; рецессивная; гомозиготная; гетерозиготная | Метаанализ: 3 исследования; Иран | Различий частот генотипов и аллелей не выявлено | Sobhan et al., 2018 |
GA+AA — возможные генотипы риска | Аллельная; генотипическая; доминантная (GA+AA против GG) | 280 пациентов с ОА коленного сустава и 308 представителей контрольной группы; Пакистан | Генотипы GA и AA были статистически значимо ассоциированы с повышенным риском ОА. Частота вариантных аллелей была выше у пациентов с ОА по сравнению с контролем | Naqvi et al., 2019 |
В отношении других полиморфизмов гена TNF выполнены лишь единичные исследования (таблица 3). Согласно имеющимся данным, rs1799964 (-1031T>C) и rs1800630 (-863C>A) были ассоциированы с риском ОА кистей у женщин в финской когорте. Однако для rs1799724 (-857C>T) ассоциация с заболеванием не подтверждена. Эти результаты следует интерпретировать с осторожностью ввиду ограниченного числа наблюдений и отсутствия данных в других популяциях.
Таблица 3 - SNP rs1799964, rs1800630 и rs1799724 гена TNF при ОА
Полиморфизм | Аллель/генотип | Модель наследования | Выборка | Основной результат | Источник |
rs1799964 | C — возможный аллель риска | Лог-аддитивная (пер-аллельная); гаплотипическая; анализ межгенных взаимодействий | 542 женщины; ОА кистей; Финляндия | Ассоциирован с ОА. Гаплотип G-A-G был ассоциирован с повышенным риском ОА кистей. Носительство минорного аллеля удваивало риск только у женщин с генотипом IL4R Ser/Ser и генотипом G/G или A/A гена IL10 | Hämäläinen et al., 2014 |
rs1800630 | A — возможный аллель риска | Лог-аддитивная (пер-аллельная); гаплотипическая; анализ межгенных взаимодействий | 542 женщины; ОА кистей; Финляндия | Ассоциирован с ОА. Минорный аллель был ассоциирован с повышенным риском ОА кистей у гомозигот IL10 G/G или A/A | Hämäläinen et al., 2014 |
rs1799724 | Не установлен | Лог-аддитивная (пер-аллельная); гаплотипическая; анализ межгенных взаимодействий | 542 женщины; ОА кистей; Финляндия | Различий частот генотипов и аллелей не выявлено | Hämäläinen et al., 2014 |
4. Обсуждение
Сопоставление опубликованных данных показывает, что генетическая связь TNF-α с ОА наиболее активно изучалась для rs1800629, но даже для этого варианта не сформировалось универсального направления эффекта. Аллель A или A-содержащие генотипы рассматривались как факторы риска в корейской и китайских выборках, в отдельных исследованиях раннего ОА коленного сустава, а также в нескольких метаанализах. Одновременно турецкая, финская и румынская выборки не подтвердили эту ассоциацию. Это демонстрирует, что функциональная активность промоторного варианта даже в пределах одной модели наследования не обязательно линейно предсказывает клинический фенотип.
Для rs361525 большинство исследований не выявило различий частот аллелей и генотипов; данные по rs1799964 и rs1800630 основаны главным образом на одной финской когорте женщин, а для rs1799724 ассоциация с ОА не подтверждена. Для редких или малоизученных вариантов пока невозможно отделить самостоятельный эффект TNF-α от гаплотипических и межгенных взаимодействий.
Одной из основных причин расхождений являются различия популяционной структуры. Частота генотипа A/A rs1800629 невелика, поэтому даже умеренное изменение числа носителей способно существенно изменить отношение шансов в малой выборке. Кроме того, TNF расположен в тесной связи с системой HLA; наблюдаемая ассоциация может зависеть от неравновесия по сцеплению, которое неодинаково в азиатских, европейских, ближневосточных и латиноамериканских популяциях. Неодинаковы и аналитические подходы: одни авторы сравнивали аллели, другие — отдельные генотипы, доминантную, рецессивную или лог-аддитивную модель, а часть работ ограничивалась многофакторным регрессионным анализом.
Не менее важна неоднородность самого ОА. В обзор вошли исследования ОА коленного и тазобедренного суставов, кистей, раннего ОА и ОА у пожилых пациентов, первичного и посттравматического ОА, а также пациентов после эндопротезирования. Значимость TNF-α, вероятно, выше при воспалительном фенотипе ОА, сопровождающемся активным синовитом и локальной гиперпродукцией цитокинов, тогда как при фенотипах с преобладанием биомеханических нарушений или поздних структурных изменений его вклад, по-видимому, носит вторичный характер. Однако исследований полиморфизмов данного гена с учётом различных фенотипов ОА найдено не было.
Для последующих работ, вероятно, необходимо оценить заранее заданные модели наследования, должна быть достаточная численность редких генотипических групп и учёт этнической принадлежности. Особую ценность будут иметь работы, в которых генотипирование сочетается с фенотипизацией ОА и измерением TNF-α в сыворотке крови и синовиальной жидкости. Дополнительную информацию могут дать гаплотипический анализ региона HLA/TNF, оценка межгенных взаимодействий и клинико-морфологическое сопоставление.
5. Заключение
Несмотря на доказанную провоспалительную и катаболическую активность TNF-α, его патогенетическая роль при ОА неоднозначна, а полиморфизмы гена TNF-α характеризуются выраженной разнородностью результатов исследований генетических ассоциаций. SNP rs1800629 является наиболее изученным, однако работы демонстрируют как положительные, так и отрицательные либо противоположно направленные ассоциации с ОА. Для полиморфизма rs361525 самостоятельного эффекта не установлено; данные по остальным вариантам единичны.
Различия могут быть обусловлены этнической структурой и объёмом выборок, низкой частотой редких генотипов, неравновесием по сцеплению в регионе HLA/TNF, неодинаковыми моделями наследования, а также включением разных локализаций, стадий и фенотипов ОА. Перспективным представляется смещение акцента с TNF-α как универсального маркера на его изучение как модификатора воспалительного эндотипа ОА на основе комплексного подхода, включающего генотипирование, клиническую фенотипизацию и анализ локальной продукции цитокина.