1. Введение

Остеоартрит (ОА) неизменно остаётся самым распространённым заболеванием суставов во всём мире, а также одной из ведущих причин стойкого ограничения локомоторной функции и трудоспособности пациентов. По оценкам международного эпидемиологического исследования Global Burden of Disease Study, в 2020 году ОА был выявлен примерно у 595 млн человек, что соответствовало 7,6% населения мира; по сравнению с 1990 годом число пациентов увеличилось на 132,2%, а к 2050 году было спрогнозировано увеличение распространённости почти до 1 млрд случаев [1]. В 2021 году, согласно более поздним данным, ОА страдали уже 607 млн человек, было зарегистрировано около 46,6 млн новых случаев, причём более половины из них приходилось на поражение коленного сустава [2]. Заболеваемость ОА неуклонно растёт, чему способствуют старение населения и ожирение.

Современные представления об ОА существенно трансформировались и вышли далеко за пределы устаревшей концепции «болезни изнашивания». В настоящее время ОА рассматривается как гетерогенное заболевание, поражающее весь сустав и вовлекающее в патологический процесс гиалиновый хрящ, субхондральную кость, синовиальную оболочку, мениски, связки и периартикулярные мягкие ткани [3], [4]. Важнейшая роль в патогенезе отводится низкоинтенсивному («low-grade») воспалению, опосредованному провоспалительными цитокинами. В этой связи F. Berenbaum (2013) аргументированно утверждает, что термин «osteoarthrosis», подразумевающий исключительно дегенеративный процесс, является некорректным [5]. Аналогичная тенденция прослеживается и в отечественной литературе, где традиционный термин «остеоартроз» замещается термином «остеоартрит» [6].

Среди провоспалительных цитокинов при ОА наибольшее значение имеют три основных медиатора: фактор некроза опухоли альфа (TNF-α), интерлейкин-1 бета и интерлейкин-6

[7][8][8][9][10][11][12][13]

Реальная роль TNF-α в развитии заболевания остаётся предметом дискуссий. В отличие от ревматоидного артрита, где центральное положение TNF-α в цитокиновой сети подтверждено как экспериментально, так и клинически успешным применением ингибиторов TNF-α, при ОА столь однозначной картины не наблюдается [14], [15]. Дополнительным источником противоречий является клиническая гетерогенность ОА, которая не позволяет рассматривать TNF-α в качестве универсального триггера заболевания у всех пациентов. Тем не менее выявленные ассоциации ОА с уровнями TNF-α и особенно с полиморфизмами его гена представляют значительный научный интерес.

ОА является полигенным заболеванием [16], и полиморфизмы генов цитокинов рассматриваются как возможные модификаторы риска, тяжести ОА и развития его воспалительного фенотипа [17]. Генетические факторы могут определять как восприимчивость суставных тканей к воспалительным стимулам, так и выраженность продукции цитокина. Одни исследования и метаанализы демонстрировали значимый вклад полиморфизмов гена TNF-α в развитие ОА [18], другие не обнаружили статистически значимых ассоциаций [19].

В научной литературе представлены единичные обзорные работы, посвященные поиску взаимосвязей между полиморфизмами гена TNF-α и ОА, однако их предмет и охват ограничены. В русскоязычной литературе некоторые варианты TNF-α представлены обобщенно в составе более широкого обзора иммуногенетических механизмов ОА [17]. Более детальная публикация-метаанализ Kou с соавт. (2014) оценивала риск ОА коленного сустава только в зависимости от полиморфизма rs1800629 (−308G>A) [18]. В обзорной работе Sobhan и соавт. (2018) анализировали rs1800629 и rs361525 при гонартрозе [19]. Эти публикации были ориентированы на количественную оценку риска возникновения ОА с учетом указанных выше вариантов генов и не ставили задачей сопоставление всего спектра исследованных локусов, их функциональных эффектов, различных локализаций и клинических фенотипов ОА. Многие данные молекулярно-генетических исследований остаются противоречивыми и требуют дальнейшего сопоставления. Настоящий обзор призван восполнить этот пробел за счёт структуризации данных по всем изученным локусам TNF-α и указать особенности их ассоциаций с ОА.

Систематизировать данные о влиянии однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) гена TNF-α на ОА и определить наиболее перспективные направления дальнейших исследований.

2. Материалы и методы

Проведён систематизированный тематический обзор научной литературы на основе поиска в базах данных PubMed и Google Scholar на русском и английском языках без заранее установленной нижней временной границы по состоянию на 04.08.2026. Использовали ключевые слова: osteoarthritis, TNF-alpha, tumor necrosis factor alpha, polymorphism, variant, SNP, а также соответствующие им русскоязычные эквиваленты. В обзор включали оригинальные исследования типа «случай–контроль», функциональные исследования экспрессии и концентрации TNF-α, а также систематические обзоры и метаанализы, если они содержали данные по конкретным полиморфизмам гена TNF-α при ОА. Тезисы конференций, диссертации без самостоятельной журнальной публикации, препринты, дублирующиеся данные и работы без установленного rs-идентификатора варианта TNF исключали.

Анализ литературы охватил 16 уникальных публикаций, рассматривающих 5 полиморфных локусов гена TNF-α, среди которых было 12 оригинальных исследований и 4 работы с метааналитическим компонентом. Из-за различий в локализации ОА, диагностических критериях, размерах и этническом составе выборок собственный метаанализ не проводили; данные систематизировали в таблицы с указанием предполагаемых рисковых, протективных или эффекторных аллелей, моделей наследования, дизайна и численности выборок, этнической или географической принадлежности, направления ассоциации и дополнительных данных при их наличии.

3. Результаты

Ген TNF расположен в области 6p21.33 главного комплекса гистосовместимости, на прямой (плюс) цепи ДНК и включает несколько полиморфных вариантов, исследованных в связи с ОА.

Наибольший интерес представляет полиморфизм rs1800629 (таблица 1), также обозначаемый как TNF-α -308G>A (или -308G/A, -308G→A), при котором происходит замена гуанина (G) на аденин (A) на позиции -308 в промоторной области гена относительно сайта инициации транскрипции. В литературе также представлено обозначение c.-488G>A — стандартизированное обозначение по номенклатуре HGVS (Human Genome Variation Society) для кодирующей последовательности относительно стартового кодона ATG. Данный SNP классифицируется как функциональный, поскольку наличие аллеля A связывают с повышенной активностью промотора [20]. В отношении ОА получены противоречивые результаты. В большинстве работ аллель A рассматривается как аллель риска, особенно в азиатских популяциях (10 из 17 исследований). В то же время в двух публикациях повышенная предрасположенность к ОА была ассоциирована с аллелем G, а в пяти работах значимых ассоциаций не выявлено, что может свидетельствовать о популяционных и методологических различиях.

Что касается полиморфизма rs361525 (таблица 2), обозначаемого также TNF-α -238G>A (или -238G/A, G-238A, c.-238G>A) и расположенного в той же промоторной области, что и rs1800629, его функциональная роль изучена ещё меньше. В контексте ОА данных о его ассоциации с заболеванием немного: из пяти выполненных работ лишь в двух наблюдались слабые или косвенные связи, причём они касались преимущественно изменений транскрипционной активности, а не частоты встречаемости аллеля у больных. Таким образом, rs361525, скорее всего, не является независимым фактором риска ОА, однако может выступать в роли модификатора экспрессии.

В отношении других полиморфизмов гена TNF выполнены лишь единичные исследования (таблица 3). Согласно имеющимся данным, rs1799964 (-1031T>C) и rs1800630 (-863C>A) были ассоциированы с риском ОА кистей у женщин в финской когорте. Однако для rs1799724 (-857C>T) ассоциация с заболеванием не подтверждена. Эти результаты следует интерпретировать с осторожностью ввиду ограниченного числа наблюдений и отсутствия данных в других популяциях.

4. Обсуждение

Сопоставление опубликованных данных показывает, что генетическая связь TNF-α с ОА наиболее активно изучалась для rs1800629, но даже для этого варианта не сформировалось универсального направления эффекта. Аллель A или A-содержащие генотипы рассматривались как факторы риска в корейской и китайских выборках, в отдельных исследованиях раннего ОА коленного сустава, а также в нескольких метаанализах. Одновременно турецкая, финская и румынская выборки не подтвердили эту ассоциацию. Это демонстрирует, что функциональная активность промоторного варианта даже в пределах одной модели наследования не обязательно линейно предсказывает клинический фенотип.

Для rs361525 большинство исследований не выявило различий частот аллелей и генотипов; данные по rs1799964 и rs1800630 основаны главным образом на одной финской когорте женщин, а для rs1799724 ассоциация с ОА не подтверждена. Для редких или малоизученных вариантов пока невозможно отделить самостоятельный эффект TNF-α от гаплотипических и межгенных взаимодействий.

Одной из основных причин расхождений являются различия популяционной структуры. Частота генотипа A/A rs1800629 невелика, поэтому даже умеренное изменение числа носителей способно существенно изменить отношение шансов в малой выборке. Кроме того, TNF расположен в тесной связи с системой HLA; наблюдаемая ассоциация может зависеть от неравновесия по сцеплению, которое неодинаково в азиатских, европейских, ближневосточных и латиноамериканских популяциях. Неодинаковы и аналитические подходы: одни авторы сравнивали аллели, другие — отдельные генотипы, доминантную, рецессивную или лог-аддитивную модель, а часть работ ограничивалась многофакторным регрессионным анализом.

Не менее важна неоднородность самого ОА. В обзор вошли исследования ОА коленного и тазобедренного суставов, кистей, раннего ОА и ОА у пожилых пациентов, первичного и посттравматического ОА, а также пациентов после эндопротезирования. Значимость TNF-α, вероятно, выше при воспалительном фенотипе ОА, сопровождающемся активным синовитом и локальной гиперпродукцией цитокинов, тогда как при фенотипах с преобладанием биомеханических нарушений или поздних структурных изменений его вклад, по-видимому, носит вторичный характер. Однако исследований полиморфизмов данного гена с учётом различных фенотипов ОА найдено не было.

Для последующих работ, вероятно, необходимо оценить заранее заданные модели наследования, должна быть достаточная численность редких генотипических групп и учёт этнической принадлежности. Особую ценность будут иметь работы, в которых генотипирование сочетается с фенотипизацией ОА и измерением TNF-α в сыворотке крови и синовиальной жидкости. Дополнительную информацию могут дать гаплотипический анализ региона HLA/TNF, оценка межгенных взаимодействий и клинико-морфологическое сопоставление.

5. Заключение

Несмотря на доказанную провоспалительную и катаболическую активность TNF-α, его патогенетическая роль при ОА неоднозначна, а полиморфизмы гена TNF-α характеризуются выраженной разнородностью результатов исследований генетических ассоциаций. SNP rs1800629 является наиболее изученным, однако работы демонстрируют как положительные, так и отрицательные либо противоположно направленные ассоциации с ОА. Для полиморфизма rs361525 самостоятельного эффекта не установлено; данные по остальным вариантам единичны.

Различия могут быть обусловлены этнической структурой и объёмом выборок, низкой частотой редких генотипов, неравновесием по сцеплению в регионе HLA/TNF, неодинаковыми моделями наследования, а также включением разных локализаций, стадий и фенотипов ОА. Перспективным представляется смещение акцента с TNF-α как универсального маркера на его изучение как модификатора воспалительного эндотипа ОА на основе комплексного подхода, включающего генотипирование, клиническую фенотипизацию и анализ локальной продукции цитокина.

The additional file for this article can be found as follows: