DEVELOPMENT OF COMPOSITION AND TECHNOLOGY OF KERATOLYTIC OINTMENT

Вихрова И.В.¹, Пантюхин А.В.², Архангельская А.А.³, Евтушенко М.В.⁴

¹ORCID: 0000-0003-2564-4948, ассистент, Российский университет дружбы народов, ²ORCID: 0000-0002-8932-6503, доктор фармацевтических наук, доцент, ³ORCID: 0000-0002-2396-5345, ассистент, ⁴ORCID: 0000-0003-1346-0703, студент, Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского

РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ МАЗИ КЕРАТОЛИТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ

Аннотация

Проведен анализ имеющихся на фармацевтическом рынке лекарственных препаратов для лечения псориаза, в результате которого установлена актуальность использования салициловый кислоты в наружных лекарственных формах. В связи, с чем с целью расширения ассортимента лекарственных форм нами разработан состав и технология мази с салициловой кислотой, в которой решена проблема биологической доступности мази с минимальным риском возникновения побочного действия. Степень высвобождения из разработанной мази выше, чем у аналогов, выпускаемых фармацевтической промышленностью.

Ключевые слова: салициловая кислота, метилцеллюлоза, крем, биологическая доступность

Vikhrova I.V.¹, Pantiukhin A.V.², Arkhangelskaya A.A.³, Evtushenko M.V.⁴

¹ORCID:0000-0003-2564-4948, Assistant, Peoples’ Friendship University of Russia, ²ORCID: 0000-0002-8932-6503, PhD in Pharmaceutics, Associate Professor, ³ORCID: 0000-0002-2396-5345, Assistant, ⁴ORCID: 0000-0003-1346-0703, Student, Saratov State Medical University named after V. I. Razumovsky

DEVELOPMENT OF COMPOSITION AND TECHNOLOGY OF KERATOLYTIC OINTMENT

Abstract

The article contains the analysis of pharmaceuticals available at the pharmaceutical market for the treatment of psoriasis. As a result, the actual use of salicylic acid in external dosage forms has been established. In order to expand the range of dosage forms, we developed the composition and technology of ointment with salicylic acid, which solved the problem of bioavailability of the ointment with a minimal risk of side effects. The degree of release from the developed ointment is higher than that of the analogues produced by the pharmaceutical industry.

Keywords: salicylic acid, methylcellulose, cream, bioavailability.

Псориаз хроническое рецидивирующее заболевание кожи, характеризующееся гиперпролиферацией эпидермальных клеток, нарушением кератинизации и воспалительной реакцией в дерме. При псориазе могут поражаться не только кожа, но и суставы, различные органы. Внимание к этому заболеванию обусловлено высоким удельным весом среди дерматозов, и увеличением заболеваемости, учащением тяжелых форм, нередким сочетанием с другими иммуноопосредованными болезнями, снижением уровня социальной адаптации и профессиональной активности, качества жизни пациентов. По влиянию на физические, психические функции и качество жизни псориаз сопоставим с такими заболеваниями, как ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет, часто индуцирует депрессивные и невротические состояния. Неопределенным прогноз остается в отношении продолжительности заболевания, длительности ремиссии и обострений. Высыпания могут существовать длительно, многие годы, не распространяясь на другие участки, но чаще обострения чередуются с периодами улучшения и клинического выздоровления [1], [2].

Сталкиваясь с такими заболеваниями как псориаз, экзема, ихтиоз, инфекционно-воспалительные процессы на коже эффективным средством является мазь салициловая, применяемая наружно. Основное действующее вещество мази – это салициловая кислота, которая оказывает антисептическое, противовоспалительное, кератолитическое (способствуя отшелушиванию кожи и, как результат – ее регенерация) и кератопластическое действие. Обладает антимикробной активностью.

Существующие мази разработаны с использованием в качестве основы сплав полиэтиленгликолей (ПЭГ)  или вазелин – ланолиновые основы. Недостатком основ ПЭГ является их высокая осмотическая активность, которая  при нанесении может вызвать неприятное чувство жжения. Мази, содержащие вазелин, оставляют на коже жирный след, плохо смываются.

Цель исследований: разработка состава и технологии мази с салициловой кислотой.

Результаты исследования и их обсуждение.

В качестве активного компонента мази входит салициловая кислота в количестве 10 мг, 20 мг, 30 мг, 50 мг на 1 г. Существуют разновидности салициловой мази, которые получают путем добавления серы или оксида цинка в качестве действующих веществ. Мази с салициловой кислотой обладают следующими терапевтическими действием: антисептическим, кератолитическим, противовоспалительным, противосеборейным, уменьшением образования пота кожными железами [3], [4], [5].

На основании проведенного анализа имеющегося ассортимента выпускаемых мазей с салициловой кислотой нами разработаны и изготовлены 4 образца мазей на различных основах. Образец № 1 мазь на промышленного производства, основа – вазелин.

Образец № 2 мазь на основе метилцеллюлозы – мазь-раствор. В половине воды теплой воды растворяли метилцеллюлозу (t= 60-70º), добавляли остаток холодной воды очищенной. Салициловую кислоту растворяли при нагревании в глицерине, затем раствор салициловой кислоты вводили при непрерывном перемешивании в основу.

Образец № 3 мазь на основе ПЭГ – мазь-раствор. ПЭГ 400 и ПЭГ 1500 сплавляли по принципу плавления начиная с веществ с высокой температуры плавления. В расплавленную основу вводили салициловую кислоту. Перемешивание продолжали до полного остывания основы.

Образец № 4 мазь на основе вазелина  – мазь-суспензия. Изготавливали по классической технологии измельчая в стуке салициловую кислоту с вазелиновым маслом и вазелином.

Образец № 5 на кремобразной основе - мазь-раствор. В теплой воде (t= 60-70º) растворяли метилцеллюлозу, добавляли цетил стеариловый спирт.Салициловуюкислоту растворяли в при нагревании в глицерине. Полученный глицириновый раствор салициловой кислоты вводили при непрерывном перемешивании в основу. К полученной смеси добавляли вазелиновое масло, гомогенизировали [6, 7, 8].

Приготовленные мази проверяли на наличие видимых при увеличении 15*20 частиц. В результате проведенного исследования уставлено, что образцы мазей №1 и № 4 являются суспензиями, остальные мази представляют собой по типу дисперсной системы мазь – раствор (талб.1).

 

Таблица 1 – Состав мазей с салициловой кислотой

Компонент	Состав №
	1	2	3	4	5
Салициловая кислота	1,0	1,0	1,0	1,0	1,0
ПЭО 4000			15,0
ПЭО 400			34,0
Вазелин				49,0
Глицерин		3,0			3,0
МЦ		4,0			4,0
Вазелиновое масло				0,1	5,0
Цетиловый спирт					3,0
Вода очищенная		До 50,0			До 50,0
Описание	Мазь -  суспензия	Мазь - раствор	Мазь - раствор	Мазь - суспензия	Мазь - раствор

Дальнейшие исследования посвящены биофармацевтической оценке разработанных образцов. Определение динамики высвобождения использовали метод диффузии в гель [9, 10]. Для этого готовили 2% раствор Агар-агар в горячей воде очищенной, в который добавляли хлорид железа (III) 3 %, охлаждали до 40˚С. Затем разливали в чашки Петри и “подсушивали” в термостате в течение 30 минут при 37˚ С. На поверхность среды, на равном расстоянии друг от друга и от края чашки металлическим цилиндром из нержавеющей стали (d=8 мм) вырезали лунки, в которые помещали исследуемые образцы мазей (0,2 г). Чашки выдерживали при комнатной температуре в течение 1, 2, 4, 6, 24 часов измеряя каждый промежуток времени диаметр зон (мм.) высвобождения лекарственного вещества с помощью миллиметровой бумаги (Рисунок 1).

 

Рис. 1 – Динамика высвобождения салициловой кислоты из мазей на разных основах в зависимости от времени

 

Из приведенных данных видно, что набольшей степенью высвобождения салициловой кислоты из мазей наблюдается у образца №2, приготовленной на основе метилцеллюлозы. Высокая степень высвобождения из данного образца наблюдается в первые часы с момента нанесения и сохраняется в течение суток. Незначительно по скорости и степени высвобождения уступает образцы мазей № 3 и № 5, приготовленные на основе с использованием в качестве гелеобразователя сплав ПЭГ и основе для косметических целей. Из мазей, приготовленных на вазелине салициловая кислота практически не высвобождается.

Стандартизацию мази проводили по соответствующим статья государственной фармакопеи. Количественное содержание  салициловой кислоты в разработанной мази проводили методом титрования. К 0,3 г мази салициловой прибавляли 2 мл спирта и растворяли кислоту салициловую при нагревании на водяной бане.  После охлаждения прибавляли 4-5 капель раствора фенолфталеина и титровали раствором натра едкого (0,1 моль/л) до розового окрашивая. 1 мл раствора NaOH (0.1 моль/л) соответствует 0,013812 г кислоты салициловой (табл. 2).

 

Таблица 2 – Результаты количественного определения салициловой кислоты в мази

№№	Навеска, г	Объем титранта, мл	Найдено, %	Метрологические характеристики
1.	0,3002	0,46	2,12	n = 6 = 2,07 S = 0,0574 = 0,0234 ∆Х = 0,0602 ε = 2,91%
2.	0,3001	0,46	2,12
3.	0,3002	0,43	1,98
4.	0,3003	0,45	2,07
5.	0,3004	0,46	2, 1
6.	0,3001	0,44	2,02

 

Из данных таблицы видно, что количественное содержание салициловой кислоты в мази 2,07%. Ошибка измерений не превышает 5%, что свидетельствует об удовлетворительном качестве измерений и преемственности методики определения количественного содержания салициловой кислоты в разработанной мази.

Выводы. Разработан состав и технология мази с салициловой кислотой, в которой решена проблема биологической доступности мази с минимальным риском возникновения побочного действия. Степень высвобождения из разработанной мази выше, чем у аналогов, выпускаемых фармацевтической промышленностью. Методика количественного определения позволяет с высокой точностью и с минимальными затратами определить содержание основного действующего вещества в лекарственной форме.

Список литературы / References

1. Николаенко Н.С. Мазь салициловая / Н.С. Николаенко, М.И. Эльнатова, А.А. Тюкина // Патент России № 211250. - 1998. - Бюл. № 14.
2. Кузнецов Д.А. Маркетинговые исследования группы лекарственных средств салициловой кислоты / Д.А. Кузнецов, Л.Ю. Кулешова, В.А. Попугаева, Д.А. Волкова // В сборнике: Материалы межрегиональной научной конференции с международным участием рязанского государственного медицинского университета имени академика И.П. Павлова Под общей редакцией В.А. Кирюшина. - 2014. - С. 322-323.
3. Полковникова Ю.А. Разработка лекарственных средств с целью импортозамещения для лечения социально значимых заболеваний / Ю.А. Полковникова, С.И. Провоторова // В сборнике: Фармацевтические науки: от теории к практике Заочная научно-практическая конференция с международным участием. - 2016. - С. 203-204.
4. Дёмина Н.Б. Мягкие лекарственные формы фурацилина: влияние типа лекарственной формы и вспомогательных веществ / Н.Б. Дёмина, М.Н. Анурова, Е.О. Бахрушина // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2013. - № 5 (5). - С. 22-28.
5. Молохова Е.И. Выбор композиции для ранозаживляющей мази на основе фитоэкдистероидов / Е.И. Молохова, Д.Е. Липин, В.В. Володин // Современные проблемы науки и образования. - 2014. - № 1. - С. 370.
6. Шикова Ю.В. Сравнительное изучение реологических свойств мази на эмульсионной и гелевой основах / Ю.В. Шикова, В.А. Лиходед, А.И. Булгакова и др. // Медицинский альманах. - 2013. - № 2 (26). - С. 194-196.
7. Пантюхин А.В. Реологические модели в упруго-вязких лекарственных формах / А.В. Пантюхин, И.И. Краснюк // Современные проблемы науки и образования. - 2013. - № 1.
8. Дзюба В.Ф. Мягкие лекарственные формы / Дзюба В.Ф., Полковникова Ю.А., Сливкин А.И. // Учебно-методическое пособие по дисциплине: для студентов обучающихся по специальности 33.05.01 «Фармация» / Воронеж, 2015. - Том Часть 1 Фармацевтическая технология.
9. Панкрушева Т.А., Чекмарева М.С., Медведева О.А. Биофармацевтические исследования по разработке состава и технологии мазей с антисептиками // Фармацевтическое образование, наука и практика: горизонты развития. Курск, 2016. - С. 367-369.
10. Самошина Е.А., Сысуев Б.Б., Бугаёва Л.И. и др. Доклиническое изучение токсикологических свойств «противоспаечного геля» // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - № - С. 214.

Список литературы на английском языке / References in English

1. Nikolaenko N.S. Maz' salicilovaja [Salicylic ointment] / N.S. Nikolaenko, M.I. Jel'natova, A.A. Tjukina // Patent Rossii [Patent Of Russia] № 211250. - 1998. - Bjul. № 14. [in Russian]
2. Kuznecov D.A. Marketingovye issledovanija gruppy lekarstvennyh sredstv salicilovoj kisloty [Marketing research group of drugs of salicylic acid] / D.A. Kuznecov, L.Ju. Kuleshova, V.A. Popugaeva, D.A. Volkova // V sbornike: Materialy mezhregional'noj nauchnoj konferencii s mezhdunarodnym uchastiem rjazanskogo gosudarstvennogo medicinskogo universiteta imeni akademika I.P. Pavlova Pod obshhej redakciej V.A. Kirjushina. [proceedings: Materials of interregional scientific conference with international participation of the Ryazan state medical University named after academician I. P. Pavlov Under the General editorship of V. A. Kiryushin]. - 2014. - Pp. 322-323. [in Russian]
3. Polkovnikova Ju.A. Razrabotka lekarstvennyh sredstv s cel'ju importozameshhenija dlja lechenija social'no znachimyh zabolevanij [Development of medicines with the aim of import substitution for the treatment of socially significant diseases] / Ju.A. Polkovnikova, S.I. Provotorova // V sbornike: Farmacevticheskie nauki: ot teorii k praktike Zaochnaja nauchno-prakticheskaja konferencija s mezhdunarodnym uchastiem. [In the book: Pharmaceutical science: from theory to practice Correspondence scientific-practical conference with international participation]. - 2016. - Pp. 203-204. [in Russian]
4. Djomina N.B. Mjagkie lekarstvennye formy furacilina: vlijanie tipa lekarstvennoj formy i vspomogatel'nyh veshhestv [Soft medicinal forms furatsilina: influence of the type of dosage form and excipients] / N.B. Djomina, M.N. Anurova, E.O. Bahrushina // Razrabotka i registracija lekarstvennyh sredstv [Development and registration of medicines]. - 2013. - № 5 (5). - S. 22-28. [in Russian]
5. Molohova E.I. Vybor kompozicii dlja ranozazhivljajushhej mazi na osnove fitojekdisteroidov [Choice of composition for wound-healing ointments on the basis of phytoecdysteroids] / E.I. Molohova, D.E. Lipin, V.V. Volodin // Sovremennye problemy nauki i obrazovanija [Modern problems of science and education]. - 2014. - No. 1. - P. 370. [in Russian]
6. Shikova Ju.V. Sravnitel'noe izuchenie reologicheskih svojstv mazi na jemul'sionnoj i gelevoj osnovah [Comparative study of rheological properties of ointments on emulsion and gel bases] / Ju.V. Shikova, V.A. Lihoded, A.I. Bulgakova i dr. // Medicinskij al'manah [Medical almanac]. - 2013. - № 2 (26). - P. 194-196. [in Russian]
7. Pantjuhin A.V. Reologicheskie modeli v uprugo-vjazkih lekarstvennyh formah [Rheological model in elastic-viscous dosage forms] / A.V. Pantjuhin, I.I. Krasnjuk // Sovremennye problemy nauki i obrazovanija [Modern problems of science and education]. - 2013. - No. 1. [in Russian]
8. Dzjuba V.F. Mjagkie lekarstvennye formy [Soft medicinal forms] / Dzjuba V.F., Polkovnikova Ju.A., Slivkin A.I. // Uchebno-metodicheskoe posobie po discipline: dlja studentov obuchajushhihsja po special'nosti 33.05.01 «Farmacija» [Educational-methodical manual on discipline for students enrolled in the specialty 33.05.01 "pharmacy"] / Voronezh, 2015. - Tom Part 1 of Pharmaceutical technology. [in Russian]
9. Pankrusheva T.A. Biofarmacevticheskie issledovanija po razrabotke sostava i tehnologii mazej s antiseptikami [Biopharmaceutical research for the development of the technology of ointments with preservatives] / T.A. Pankrusheva, M.S.Chekmareva, O.A. Medvedeva // Farmacevticheskoe obrazovanie, nauka i praktika: gorizonty razvitija. [Pharmaceutical education, science and practice: the horizons of development]. - Kursk, 2016. - Pp. 367-369. [in Russian]
10. Samoshina E.A., Sysuev B.B., Bugajova L.I. i dr. Doklinicheskoe izuchenie toksikologicheskih svojstv «protivospaechnogo gelja» [Bugaeva, etc. Preclinical study of Toxicological properties "protivokrazhnogo gel"] // Sovremennye problemy nauki i obrazovanija [Modern problems of science and education]. - 2015. - No. 3. - P. 214. [in Russian]