INITIAL CLINICAL FACTORS, ASSOCIATED WITH FAILURE TO ACHIEVE TARGET LOW-DENSITY LIPOPROTEIN CHOLESTEROL LEVELS IN PATIENTS WITH CORONARY HEART DISEASE

Снижение ХС ЛПНП является основой вторичной профилактики у больных ишемической болезнью сердца (ИБС). Для пациентов с установленным атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием рекомендовано достижение ХС ЛПНП менее 1,4 ммоль/л и его снижение не менее чем на 50% от исходного уровня

При недостаточной эффективности статина современная стратегия предусматривает добавление эзетимиба, а затем ингибитора PCSK9

Вероятность достижения цели может зависеть от коморбидного фона. Хроническая болезнь почек (ХБП), сахарный диабет 2 типа (СД2) и ожирение сопровождаются различными нарушениями обмена атерогенных липопротеинов, инсулинорезистентностью и системным воспалением

Цель исследования — оценить исходные клинические факторы, ассоциированные с недостижением ХС ЛПНП менее 1,4 ммоль/л к 24-й неделе последовательной гиполипидемической терапии у больных ИБС.

Проведено проспективное открытое пилотное исследование. На этапе скрининга обследованы 287 пациентов. После четырёхнедельного вводного периода терапии аторвастатином 40 мг/сут 87 пациентов не вошли в основной этап в связи с достижением ХС ЛПНП менее 1,4 ммоль/л. Основную когорту составили 200 больных в возрасте 40–70 лет с ИБС или хроническим коронарным синдромом, артериальной гипертензией и сохраняющимся ХС ЛПНП ≥1,4 ммоль/л.

Критериями включения являлись стабильное течение ИБС, артериальная гипертензия 1–3 степени, первичная дислипидемия, возраст 40–70 лет и ХС ЛПНП ≥1,4 ммоль/л после вводного периода.

Критериями исключения были нестабильное течение ИБС, острый коронарный синдром или декомпенсация хронической сердечной недостаточности в предшествующие шесть месяцев, фракция выброса левого желудочка менее 30%, активное заболевание печени, повышение АЛТ или АСТ более трёх верхних границ нормы, повышение КФК более пяти верхних границ нормы, расчётная скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин/1,73 м², сахарный диабет 1 типа, острые инфекционно-воспалительные, аутоиммунные и онкологические заболевания, беременность и лактация.

Сформированы четыре заранее заданные исследовательские группы по 50 пациентов:

- группа сравнения без изучаемых коморбидных фенотипов;

- группа ХБП 2-3 стадии недиабетического генеза;

- группа СД2;

- группа ожирения II степени.

ХБП определяли при расчётной скорости клубочковой фильтрации 30-59 мл/мин/1,73 м² либо при значениях 60–89 мл/мин/1,73 м² в сочетании с маркерами повреждения почек. Ожирение II степени устанавливали при индексе массы тела 35,0–39,9 кг/м². Абдоминальное ожирение подтверждали при окружности талии более 102 см у мужчин и более 88 см у женщин.

Разделение на взаимоисключающие группы применялось для стандартизированного сопоставления заранее заданных фенотипов. Пациенты с сочетанием исследуемых фенотипов в данный анализ не включались.

На первом визите всем пациентам к аторвастатину 40 мг/сут добавляли эзетимиб 10 мг/сут. Через четыре недели при ХС ЛПНП ≥1,4 ммоль/л назначали алирокумаб 150 мг или эволокумаб 140 мг подкожно один раз в две недели. Контрольные визиты проводили через 4, 12 и 24 недели.

На каждом визите контролировали фактический приём аторвастатина и эзетимиба, даты инъекций ингибитора PCSK9, соблюдение междозового интервала, пропуски терапии, переносимость и причины временного прекращения лечения. Эти сведения использовали для разграничения недостаточного лабораторного ответа и неполного выполнения протокола. Количественная шкала приверженности не применялась.

Основной конечной точкой являлось недостижение ХС ЛПНП менее 1,4 ммоль/л к 24-й неделе. Статистическую обработку выполняли в IBM SPSS Statistics 29.0. Количественные показатели представлены как медиана и межквартильный интервал. Категориальные показатели сравнивали критерием χ² Пирсона.

Для оценки ассоциаций использовали бинарную логистическую регрессию. В модель включали возраст, пол, исходный ХС ЛПНП и принадлежность к фенотипическим группам. Группа сравнения являлась референсной. Назначение ингибитора PCSK9 не включали, поскольку оно осуществлялось после оценки раннего ответа и являлось постбазовым терапевтическим решением. Результаты представлены как ОШ и 95% ДИ. При 43 событиях регрессионный анализ имел исследовательский характер и не использовался для построения прогностической шкалы.

Протокол исследования одобрен Региональным этическим комитетом ФГБОУ ВО КГМУ Минздрава России, протокол № 2 от 26.02.2025. Все участники подписали информированное согласие.

Группы были сопоставимы по возрасту и полу. Исходный ХС ЛПНП после вводного периода составил 2,45 [2,04; 2,65] ммоль/л в группе сравнения, 2,48 [2,15; 2,70] ммоль/л при ХБП, 2,39 [2,11; 2,66] ммоль/л при СД2 и 2,29 [2,07; 2,70] ммоль/л при ожирении II степени.

Во всех группах ХС ЛПНП снизился статистически значимо, p<0,001. Относительное снижение составило 61,6% в группе сравнения, 61,8% при ХБП, 54,8% при СД2 и 53,9% при ожирении II степени. К 24-й неделе медиана ХС ЛПНП при ожирении II степени оставалась наиболее высокой — 1,06 [0,92; 1,47] ммоль/л, причём верхний квартиль превышал целевой уровень 1,4 ммоль/л.

Через четыре недели двойной терапии целевого ХС ЛПНП достигли 94 пациента (47,0%). Ингибитор PCSK9 назначили 106 пациентам (53,0%): 44,0% в группе сравнения, 48,0% при ХБП, 52,0% при СД2 и 68,0% при ожирении II степени. Алирокумаб и эволокумаб получили по 53 пациента.

К 24-й неделе целевого уровня достигли 157 пациентов (78,5%): 86,0% в группе сравнения, 80,0% при ХБП, 78,0% при СД2 и 70,0% при ожирении II степени. Общее межгрупповое сравнение не выявило статистически значимых различий: χ²=3,88; p=0,275.

Возраст, пол, исходный ХС ЛПНП, ХБП и СД2 не были статистически значимо связаны с конечной точкой. Ожирение II степени ассоциировалось с повышением шансов недостижения цели в 2,45 раза.

Результаты общего критерия χ² и регрессионного анализа характеризуют разные статистические гипотезы. Критерий χ² оценивал одновременное равенство четырёх групповых долей, тогда как коэффициент регрессии отражал направленный контраст между группой ожирения II степени и группой сравнения с учётом возраста, пола и исходного ХС ЛПНП.

Ассоциация ожирения с менее выраженным ответом не была связана с более высоким исходным уровнем ХС ЛПНП. Возможное значение имеют инсулинорезистентность, повышенная продукция липопротеинов очень низкой плотности, ремнантная нагрузка и воспалительная активность висцеральной жировой ткани

В крупных исследованиях ингибиторы PCSK9 обеспечивали выраженное снижение ХС ЛПНП в широком диапазоне клинических подгрупп

Формирование взаимоисключающих фенотипических групп позволило стандартизировать межгрупповое сопоставление, однако ограничило распространение результатов на пациентов с сочетанной коморбидностью. В клинической практике ожирение часто сочетается с СД2 и ХБП; совокупное влияние метаболической, почечной и воспалительной дисфункции может формировать иной профиль липидного ответа и требует отдельного изучения.

Интерпретация регрессионной модели ограничена числом конечных событий. При 43 случаях недостижения цели оценки ассоциаций требуют подтверждения в более крупной выборке.

Последовательная эскалация гиполипидемической терапии обеспечила достижение ХС ЛПНП менее 1,4 ммоль/л у 78,5% больных ИБС, не достигших цели после вводного периода аторвастатина.

Возраст, пол, исходный ХС ЛПНП, ХБП 2–3 стадии и СД2 не были статистически значимо ассоциированы с недостижением цели.

Ожирение II степени, определённое при ИМТ 35,0–39,9 кг/м² и наличии абдоминального ожирения, было ассоциировано с большей вероятностью сохранения ХС ЛПНП ≥1,4 ммоль/л к 24-й неделе.

Полученная ассоциация характеризует исследованную фенотипически стратифицированную когорту и требует подтверждения у пациентов с сочетанием ожирения, СД2 и ХБП.