INHERITED THROMBOPHILIA (A CLINICAL CASE)

В 1884 году Рудольф Вирхов описал три основных фактора, которые способствуют образованию тромбов в кровеносных сосудах (триада Вирхова), к которым относятся: стаз крови, состояние гиперкоагуляции и повреждение сосудистой стенки. В 1965 году О. Эгеберг опубликовал статью о наследственном дефиците Антитромбина III. И только в 1995 году Всемирная организация здравоохранения и Международное общество по тромбозу и гемостазу (ISTH) ввели понятие «тромбофилии», с уклоном на врожденные патологии системы гемостаза. Однако З.С. Баркаган в своих публикациях 1996–2005 гг. под тромбофилией предложил понимать не только наследственные (генетически обусловленные), но и приобретенные (вторичные, симптоматические) нарушения гемостаза, которым свойственна предрасположенность к раннему появлению и рецидивированию тромбозов, тромбоэмболий, ишемий и инфарктов органов

В современном мире смертность от тромбозов составляет около 46% от общей летальности, при этом в ряде случаев причиной их возникновения является тромбофилия. От тромбозов сосудов ежегодно в мире погибает почти 25 млн человек

Дефицит естественных антикоагулянтов (Антитромбина III, протеина С и протеина S) является одной из причин развития врожденной тромбофилии. Если рассматривать статистические данные в общей популяции дефицит протеина С составляет 0,5%, дефицит антитромбина III – 0,2% и дефицит протеина S – менее 0,1%

Причин, предрасполагающих к развитию приобретённой тромбофилии, множество. От немодифицируемых факторов риска, таких как возраст, семейный и индивидуальный тромботический анамнез, принадлежность к мужскому полу, наличие не «0» группы крови, системные проявления ангиодисплазии и ряд других причин, которые не поддаются коррекции и сопровождают человека пожизненно. До гораздо более многочисленных модифицируемых причин, к которым относятся: факторы, связанные с образом жизни (например, вредные привычки, гиподинамия, стресс при психических и физических перегрузках), индивидуальные особенности (беременность), обстоятельства, обусловленные болезнью или патологическим состоянием (аутоиммунные нарушения (антифосфолипидный синдром), гомоцистеинемия, онкологические заболевания, сахарный диабет, нарушения ритма сердца и др.) и ятрогенные – вызванные медицинским вмешательством (операцией, венозной катетеризацией или приемом некоторых лекарственных средств (комбинированных оральных контрацептивов (КОК))). В реальной медицинской практике выявление всех возможных причин, предрасполагающих к тромбозу, часто весьма проблематично в силу разных причин

В клинической картине наиболее частым проявлением тромбофилии у детей являются венозные тромбозы, преимущественно глубоких вен нижних конечностей, иногда осложняющиеся легочной эмболией. Редко встречаются тромбозы артерий и других вен

Важным методами подтверждения венозного тромбоза являются методы визуализации (УЗИ, МРТ, контрастная рентгеновская ангиография), в то время как лабораторные методы помогают выявить причину (общий анализ кров, коагулограмма, количество естественных антикоагулянтов, D-димер). Дефицит антитромбина III устанавливался при снижении показателей активности ниже 70%, дефицит протеина S и протеина C – ниже 65%

В качестве лечения и профилактики применяют антикоагулянты: нефракционированный или низкомолекулярный гепарин, непрямые антикоагулянты, новые оральные антикоагулянты. У больных с дефицитом естественных антикоагулянтов могут назначать заместительную терапию в виде концентрата антитромбина, концентрата протеина С или свежезамороженную плазму (СЗП).

Цель работы – продемонстрировать клиническую картину, этапы и тактику лечебного подхода у детей с тромбофилией.

Пациент М.А.С., 15 лет 8 мес., родился от второй беременности, протекавшей без особенностей. Редко (около 2 раз в год) отмечались ОРЗ, переболел ветряной оспой в 4 года. Наследственность отягощена по варикозной болезни, тромбозу вен нижних конечностей и гипертонической болезни у папы, у дедушки по линии отца был инсульт.

Этическое утверждение / Информированное согласие

Авторы заявляют, что от родителей (законных представителей) несовершеннолетнего пациента получено добровольное письменное информированное согласие на обработку, молекулярно-генетическое исследование, использование обезличенных клинических данных и публикацию материалов в открытой печати.

В октябре 2023 года, когда ребенку было 13 лет, он впервые поступил в стационар Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Республики Мордовия «Рузаевская центральная районная больница» с диагнозом «Внегоспитальная левосторонняя пневмония, бактериально-ассоциированная (Str. viridans), средней тяжести, ДН 0 ст». Через 3 дня появились жалобы на боли и умеренный отек правой нижней конечности. На цветовое дуплексное сканирование (ЦДС) сосудов был выявлен тромбоз глубоких вен правой нижней конечности с признаками флотации, тромбоз поверхностных вен правой нижней конечности в системе малой подкожной вены. Была проведена терапия гепарином, в дальнейшем переход на Ривароксабан, с полной отменой в мае 2024 г.

В ноябре 2024 г. появились жалобы на боль в левой паховой области. Ребенок был амбулаторно осмотрен хирургом, выполнена рентгенография тазобедренного сустава, в ходе которой патология не была выявлена. Поставлен диагноз растяжение связочно-капсульного аппарата левого тазобедренного сустава. На следующий день боли усилились, присоединился отек в левой голени. Бригадой больницы скорой медицинской помощи доставлен в Детскую республиканскую клиническую больницу на каталке и по тяжести состояния госпитализирован в отделение реанимации и интенсивной терапии (с 13.11.2024 по 22.11.2024) с дальнейшим переводом в хирургическое отделение с диагнозом: Острый левосторонний илеофеморальный тромбоз. Посттромботическая болезнь правой нижней конечности. Хроническая венозная недостаточность 1 ст. Диагноз выставлен на основании клинической картины и ЦДС вен нижних конечностей.

Задается вопрос, что же стало причиной повторных тромбозов у ребенка?

При исследовании общего анализа крови выявлены признаки воспаления (лейкоцитоз – 12×109 (норма 4,0–9,0109)), сегментоядерный нейтрофилез 80% (норма 47,0–72,0%), лимфопения 12% (норма 30,0–53,0%), ускорение СОЭ до 15 мм/ч (0,0–10,0 мм/ч).

В коагулограмме увеличение показателей протромбинового времени 14,3 сек (9,9–11,8 сек), протромбинового отношения 1,28 (0,8–1,24) и уменьшение протромбинового индекса 63,4% (норма 80,0–120,0%). Выраженное повышение активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) 120,7 сек (норма 22,1–28,1 сек), растворимые фибрин-мономерные комплексы 11,0 мкг/100 мл (0,0–4,5 мкг/мл), Д-димер 5000 нг/мл (норма 0,0–550,0 нг/мл). И снижение антитромбина III менее 30% (норма 75,0–125,0%).

Учитывая значительное снижение антитромбина III, была показана трансфузия СЗП с последующей гепаринотерапией (гепарин под контролем АЧТВ).

В декабре 2024 года была проведена телемедицинская консультация с РДКБ г. Москвы, где было порекомендовано продолжить терапию Ривароксабаном 2 раза в сутки перорально, длительностью не менее 3 месяцев, а также генетическое подтверждение дефицита антитромбина.

В результате молекулярно-генетического исследования от января 2025 года выявлен патогенный вариант chr1:173911958AAAG>A в гетерозиготном состоянии в гене SERPINC1.

В ходе последней плановой госпитализации от января 2025 года сохранялись жалобы на тяжесть в левой голени при длительной физической нагрузке. По результатам проведенного обследования, с учетом клинико-анамнестических данных был выставлен основной диагноз: Тромбофилия (с дефицитом АТ III). Осложнения: Двусторонний илеофеморальный тромбоз. Тромбоз вен левой голени (задней большеберцовой вены, малоберцовой вены, суральных вен) до полной окклюзии. Неокклюзивный тромбоз нижней полой вены.

По результатам второй телемедицинской консультации с РДКБ г. Москвы было рекомендовано продолжить терапию Ривароксабаном 2 раза в сутки перорально длительностью до 3 месяцев с дальнейшим переходом на режим 1 раз в сутки неопределенно долго. Было отмечено о необходимости обеспечить пациента концентратом антитромбина в случае развития острого тромбоза и проведения хирургического лечения.

В ходе динамического лабораторного контроля, проведенного через 1 и 3 месяца от начала непрерывной терапии Ривароксабаном, была зафиксирована выраженная положительная динамика ключевых показателей системы гемостаза. Уровень D-димера снизился с критических 5000 нг/мл до субнормальных значений – 420 нг/мл, а затем и до целевого уровня 210 нг/мл (норма 0,0–550,0 нг/мл), что свидетельствовало о полном купировании процессов активного внутрисосудистого свертывания и стабилизации фибринолиза. Показатель АЧТВ на фоне отмены гепарина и перехода на прямые пероральные антикоагулянты (ПОАК) стабилизировался в пределах 34,2 сек. Активность антитромбина III, составлявшая в острую фазу менее 30%, на фоне стихания системного воспаления и регресса тромбообразования стабилизировалась на уровне 54% (норма 75,0–125,0%). Данный показатель стойко удерживался ниже референсных значений, что подтверждало наличие у пациента врожденного дефицита антитромбина III вне фазы коагулопатии потребления. По данным контрольного ЦДС вен нижних конечностей от января 2025 года была верифицирована частичная реканализация ранее окклюзированных подвздошных и бедренных венозных сегментов.

Несмотря на то, что тромбофилия не является болезнью, а только состоянием, которое повышает риск развития и рецидивирования тромбозов, знание механизмов развития тромботических состояний с последующей адекватной терапией и профилактикой является важной проблемой современной медицины. Прежде всего, следует знать, что при наличии тромботических эпизодов до 40 лет, при рецидивирующем тромбозе, отягощенном семейном анамнезе и при неэффективности гепаринотерапии необходимо в первую очередь обследовать больного в рамках различных форм тромбофилий с целью не только установления диагноза, но и предотвращения последующих эпизодов тромботических проявлений.

Клинически заподозрить венозный тромбоз можно при наличии отека или пастозности верхней или нижней конечности, чаще всего локально, также, возможно, на стороне стояния катетера. Характерен, как правило, болевой синдром в области предполагаемого тромбоза, выраженные венозные коллатерали, умеренная гипертермия конечности и другие различные гемодинамические нарушения.

В представленном клиническом случае показано, что тромбофилия в виде различных проявлений тромбоза может проявиться в любом возрасте и спровоцировать этот процесс могут различные факторы, в том числе и инфекционный процесс.

Наследственный дефицит антитромбина III, обусловленный патогенными вариантами в гене SERPINC1, признан наиболее агрессивной и тромбогенной формой среди всех известных врожденных тромбофилий. Популяционная частота данного дефекта в общей популяции крайне мала и колеблется в пределах от 0,02% до 0,2%, в то время как среди пациентов с венозными тромбоэмболическими осложнениями (ВТЭО) она возрастает до 1–5%. В детской и подростковой популяции частота тромбозов при дефиците антитромбина III увеличивается в 300 раз по сравнению со здоровыми сверстниками, достигая пика манифестации именно в пубертатном периоде. Сравнительный анализ с другими генетическими дефектами показывает, что если при гетерозиготной мутации Лейдена (ген F5) относительный риск тромбоза возрастает в 3–5 раз, то при дефектах гена SERPINC1 пожизненный риск развития ВТЭО увеличивается в 20–50 раз и достигает 85%.

Особенностью ведения таких пациентов в острую фазу является высокий риск неэффективности стандартной терапии. Поскольку антикоагулянтный эффект нефракционированного и низкомолекулярных гепаринов опосредован их связыванием с антитромбином III (которое усиливает его активность в 1000 раз), критическое падение уровня естественного антикоагулянта менее 30%, зафиксированное у данного пациента, закономерно приводит к развитию гепаринорезистентности. В этой связи применение (ПОАК), в частности Ривароксабана, патогенетически обосновано. Будучи прямым ингибитором фактора Xa, Ривароксабан реализует свое действие в обход антитромбина III. Полученные авторами результаты успешного долгосрочного применения Ривароксабана у подростка согласуются с данными крупных международных многоцентровых исследований у детей (в частности, программы EINSTEIN-Jr), продемонстрировавших высокую терапевтическую эффективность и безопасность ПОАК при наследственных тромбофилиях высокого риска, превосходящие по профилю комплаентности и частоте геморрагических осложнений традиционные антагонисты витамина К

Для выявления тромбоза «золотым стандартом» является ультразвуковая допплерография. В случае повторных тромбозов необходимо тщательное обследование на наиболее частые формы тромбофилий: дефицит естественных антикоагулянтов, выявление мутации генов гемостаза и антифосфолипидного синдрома. В качестве лечения острых состояний в клинической практике применяют антикоагулянты прямого действия и свежезамороженную плазму. Для профилактики рецидива оправдано применение новых оральных антикоагулянтов (Ривароксабан, Апиксабан и др.). Таким пациентам необходимо помнить, о важности соблюдения некоторых правил: избегать ситуации, которые могут привести к обезвоживанию (профессиональный спорт, посещение бань и саун, жарких стран), необходимость обеспечивать достаточный питьевой режим (50 мл на кг) и сбалансированное питание, исключить прием кофе, вредных привычек, обеспечить адекватную двигательную активность: регулярные физические нагрузки в виде ходьбы, плавания и лечебной физической культуры для улучшения кровотока, избегать длительной иммобилизации (сидение или стояние >1 часа без перерыва), при необходимости использовать компрессионный трикотаж (2 класс компрессии). Важен контроль веса, так как ожирение – значимый фактор риска тромбозов.

Исключается прием эстрогенсодержащих препаратов (КОК) и некоторых гестагенов (левоноргестрел) у лиц женского пола, диуретиков (только по строгим показаниям), с осторожностью применять глюкокортикоиды (преднизолон) и противоопухолевые препараты (тамоксифен). Любое вмешательство требует согласования с гематологом и, как правило, временной отмены или коррекции дозы антикоагулянтов, либо назначения лечебных доз низкомолекулярного гепарина. Запрещено посещение мануальных терапевтов, массажистов без предупреждения о диагнозе (интенсивный массаж, особенно глубоких тканей и венозных магистралей, может спровоцировать тромбоз), также не рекомендованы длительные статические нагрузки (сидячая или стоячая работа без разминки, тяжелые силовые тренировки с максимальным весом).

Тромботические проявления тромбофилии могут манифестировать в любом возрасте. Важно помнить, что смертность и инвалидность от тромбозов по сей день остается высокой и заподозрить, выявить причину с последующей профилактикой рецидива является одной из важных задач врачей любой специальности.