A COMPARATIVE STUDY OF THE EFFECT OF THE OFFICINAL DRUG DIBAZOL IN THREE DOSES ON SYSTEMIC HAEMODYNAMICS AND INDICES OF MYOCARDIAL CONTRACTILITY IN AWAKE RATS
A COMPARATIVE STUDY OF THE EFFECT OF THE OFFICINAL DRUG DIBAZOL IN THREE DOSES ON SYSTEMIC HAEMODYNAMICS AND INDICES OF MYOCARDIAL CONTRACTILITY IN AWAKE RATS
Abstract
It is known that benzimidazole derivatives have a wide range of pharmacological effects. When studying the effect of newly synthesized benzimidazole derivatives on systemic hemodynamic parameters and myocardial muscle contractility indices in awake animals, the officinal drug dibazol, which is also a benzimidazole derivative, was chosen as a comparison drug. Therefore, the aim of our work was to examine the effect of this drug on these parameters in three doses -0.1; 0.01 and 0.001 of LD-50. As a result of this work it was determined that the effect of dibazol on systemic haemodynamics, on cardiac indices depends on the dose. The drug at a dose of 0.02 mg/kg (0.001 of LD-50) had no significant effect neither on the indices of systemic haemodynamics, nor on the indices of myocardial contractility. At a dose of 2 mg/kg (0.01 of LD-50) dibazol had a significant effect on myocardial contractility indices. The most significant effect on central haemodynamic parameters in awake animals was observed when studying dibazol administration at a dose of 20 mg/kg (0.1 of LD-50). Dibazol in this dose significantly reduces systemic arterial pressure, systolic left ventricular pressure and the rate of increase of myocardial contraction.
1. Введение
В настоящее время проявляется огромный научный интерес к производным бензимидазола. Официнальным представителем этой группы является дибазол (2-Бензилбензимидазола гидрохлорид) , . Дибазол обладает миотропным спазмолитическим действием, расширяет сосуды, снижает артериальное давление, стимулирует функции спинного мозга, применяется как мягкое иммуностимулирующее, адаптогенное средство , , , . Изучая влияние новых производных бензимидазола на системную гемодинамику, на показатели сократимости миокарда мы остановили свой выбор на официнальном препарате дибазоле в качестве препарата сравнения , , , . Дибазол является уже довольно глубоко изученным препаратом, влияющим на многие физиологические параметры , , , . Он снижает тонус сосудов и внутренних органов. Механизм снижения внутриклеточного тонуса до сих пор остается неизвестным, предполагается, что одним из механизмов действия является влияние на фосфодиэстеразу. Иммуностимулирующее действие с регуляцией баланса между циклическим гуанозинмонофосфатом и циклическим аденозинмонофосфатом . Исходя из литературных данных можно предположить, что дибазол через NO-зависимый механизм активации вторичного посредника цГМФ может модулировать активацию АТФ-чувствительных калиевых каналов, тем самым благоприятствуя вазо- и кардиопротекции
, . Нами в данной работе изучено влияние официнального препарата дибазола в трех дозах на показатели артериального давления, ритм сердечных сокращений, на конечное диастолическое давление, на индексы сократимости миокарда.2. Методы и принципы исследования
Изучение влияния официнального препарата дибазола на системное артериальное давление, частоту сердечных сокращений и показатели сократимости миокарда изучали на 24 беспородных бодрствующих крысах-самцах массой 330-350 гр. Данные животные были разделены на 3 группы, по восемь животных в каждой. В первый день экспериментальной работы животные были введены в наркоз с помощью калипсола (100 мг/кг массы животного). Для изучения показателей сердечных индексов полиэтиленовый катетер вводили в левый желудочек сердца через правую сонную артерию. Введение катетера в сердце через крупные сосуды, это единственный способ измерять давление в полостях сердца, не обнажая его и не подвергая проколу его через кожу. Такое определение давления в полостях сердца имеет большое значение. Этот способ позволяет оценивать реагирование сердца на изменения его диастолического заполнения кровью и без этого невозможно получить показатели, необходимые для оценки сократимости сердца по скорости нарастания давления в желудочке в изоволюмический период систолы. Второй полиэтиленовый катетер, для изучения артериального давления, вводили в брюшную аорту через левую бедренную артерию. Еще один катетер, для введения изучаемого препарата, вводили в яремную вену. Периферические концы катетеров проводили под кожей и фиксировали в межлопаточной области. Через 24 часа после операции, то есть уже у бодрствующих животных с помощью компьютерной программы Bioshel фиксировали исходные данные частоты сердечных сокращений, системного артериального давления, конечного систолического левожелудочкового давления, скорости нарастания сокращения мышц миокарда, скорости расслабления мышц миокарда, индексы Верагута и др. После чего каждой группе животных в яремную вену вводили дибазол в соответствующей дозе. Изменения, которые произошли после введения дибазола, приведены в процентном отношении к исходным показателям. Различия считались достоверными при уровне значимости Р<0,05 для парных выборок по критерию Стьюдента. Результаты исследования обрабатывались с помощью компьютерной программы Microsoft Excel 2000 .
3. Основные результаты
Под действием дибазола в дозе 0,001 от LD-50 (0,2 мг/кг) у бодрствующих крыс наблюдалось снижение артериального давления от 1,2% на первой минуте до 3,3% на 60 минуте, но этот результат был недостоверен. Систолическое левожелудочковое давление (SLVP) также, как и системное артериальное давление недостоверно падало в течение часа. Наблюдалось недостоверное увеличение частоты сердечных сокращений. Конечное диастолическое давление (EDP) под влиянием дибазола в дозе 0,2 мг/кг массы животного, недостоверно повышалось начиная с первой минуты до 60-й. Показатели скорости нарастания сокращения миокарда (+DP/DT) на 10-30 минуте увеличивались, а на 60-й минуте уменьшались. Но и эти результаты были недостоверны. Индексы Верагута – контрактильный (DP/DT/P) определяет сократимость миокарда, модифицированный (dp/dt/Pd) определяет сократимость миокарда, независимо от показателей исходного артериального давления тоже недостоверно увеличивались. Полученные данные удостоверяют о том, что дибазол в дозе 0,2 мг/кг массы животного не оказывает статистически значимого эффекта ни на системное артериальное давление, ни на частоту сердечных сокращений, ни на показатели сократимости миокарда. При изучении действия дибазола на бодрствующих крысах в дозе 0,01 от LD-50 (2 мг/кг) показатели системной гемодинамики также были недостоверны. Контрактильный индекс Верагута достоверно снижался на протяжении всего времени наблюдения. На 10-й минуте он уменьшился на 9%, к 90-й минуте на 11,7%. Наблюдалось также достоверное уменьшение модифицированного индекса Верагута от 8% на 10-й минуте исследования, до 16,9% на 60-ой минуте. Результаты данного наблюдения показали, что дибазол в дозе 2 мг/кг снижает артериальное давление, частоту сердечных сокращений, но, к сожалению, данные результаты малодостоверны. Третьей группе животных вливали дибазол в дозе 20 мг/кг массы животного, что является 0,1 от LD-50. Дибазол в этой дозе оказывал статистически значимое угнетение системного артериального давления в течение всего времени наблюдения. Начиная с 10-й минуты наблюдалось снижение артериального давления на 5%, через 90 минут после начала эксперимента этот показатель был снижен на 4,4%. Систолическое левожелудочковое давление (SLVP) под влиянием дибазола в дозе 20 мг/кг массы достоверно угнеталось на протяжении 90 минут. Частота сердечных сокращений у бодрствующих лабораторных животных практически не изменялась. А вот скорость нарастания сокращения миокарда (+DP/DT) достоверно повысилась за 30 минут на 10%. Конечное диастолическое давление в течение всего наблюдения снижается, но, к сожалению, данные результаты недостоверны. На показатели контрактильного индекса Верагута (DP/DT/P), скорость расслабления миокарда (-DP/DT) дибазол в дозе 20 мг/ массы не оказывал влияния. Модифицированный индекс Верагута (dp/dt/Pd) в течение тридцати минут объективно снижался на 11,6%. Результаты проведенного исследования представлены в таблице 1 и 2.
Таблица 1 - Влияние дибазола в дозе 0,2 мг/кг, 2 мг/кг, 20 мг/кг на показатели системной гемодинамики у бодрствующих белых крыс в процентах к исходному уровню на 60-й минуте наблюдения (М+m, n=8)
Препарат | САД MM HG | ЧСС уд/мин | SLVP MM HG | EDP MM HG |
Исходные данные | 126,0+7,5 | 304,0+18,9 | 148,0+7,2 | 16,0+1,9 |
Дибазол 0,2 мг/кг | -3,3+2,6 | -3,7+1,8 | -3,2+2,1 | +18,0+8,9 |
Дибазол 2 мг/кг | -5,3+3,4 | -5,0+2,5 | -5,1+3,1 | -10,0+5,7 |
Дибазол 20 мг/кг | -4,4+1,5* | -4,6+2,8 | -5,2+1,0* | -24,0+6,6* |
Примечание: * – Р < 0,05 относительно исходных данных
Таблица 2 - Влияние дибазола в дозе 0,2 мг/кг, 2 мг/кг, 20 мг/кг на показатели сократимости миокарда у бодрствующих белых крыс в процентах к исходному уровню на 60-й минуте наблюдения (М+m, n=8)
Препарат | +DP/DT MM HG/S | -DP/DT MM HG/S | DP/DT/P 1/S | dp/dt/Pd 1/S |
Исходные данные | +11714+1144 | -6683+131,9 | 142,0+9,6 | 170,0+18,0 |
Дибазол 0,2 мг/кг | -3,7+2,4 | +3,1+2,1 | +4,3+6,0 | -13,0+8,0 |
Дибазол 2 мг/кг | -8,6+6,6 | -7,6+6,8 | -13,9+4,5* | -16,9+4,3* |
Дибазол 20 мг/кг | +10,0+4,0* | -3,6+6,6 | -2,3+1,8 | -12,4+3,0* |
Примечание: * – Р < 0,05 относительно исходных данных
4. Обсуждение
Подводя итог нашей работе выяснили, что действие дибазола на бодрствующих крыс зависит от дозы. Дибазол в дозе 0,2 мг/кг (0,01 от LD-50) не оказывал значимого воздействия ни на системную гемодинамику, ни на сократимость миокарда. Достоверное положительное влияние на показатели сократимости миокарда оказывает дибазол в дозе 2 мг/кг. Наиболее выраженное действие на системную гемодинамику и сократимость миокарда у бодрствующих животных наблюдалось при введении дибазола в дозе 20 мг/кг. Препарат в этой дозе мягко снижает артериальное, систолическое левожелудочковое, конечное диастолическое давление и увеличивает скорость нарастания сокращения миокарда, модифицированный индекс Верагута уменьшается.
5. Заключение
В результате сравнительного изучения влияния дибазола на показатели системной гемодинамики и сократимости миокарда было выявлено, что он в дозе 20 мг/кг массы бодрствующего животного мягко снижает артериальное давление и уменьшает работу сердца. В связи с этим для дальнейшего изучения новых производных бензимидазола, в качестве препарата сравнения нами был избран официнальный препарат дибазол в дозе 20 мг/кг массы животного.