MODERN PRACTICE OF APPLICATION OF MACROLIDES IN FOREIGN PEDIATRIC PRACTICE

Антибактериальные препараты группы макролидов несколько десятилетий наиболее часто и широко применяются во всем мире, при этом они не только формально являются средствами эмпирической терапии, но и фактически занимают ведущее место, как в предпочтениях врачей, так и в реальных повседневных назначениях [1].

Макролиды в целом относятся к числу антибиотиков, благополучных по переносимости. Различные формы выпуска и низкая токсичность способствуют применению макролидов в амбулаторных условиях. Низкая сенсибилизирующая активность делает их приоритетными при лечении инфекций у пациентов с сопутствующей аллергопатологией [2], [3], [4]. Важным достоинством макролидных антибиотиков, наряду с действием на пневмококки, является их высокая активность в отношении атипичных микроорганизмов. Макролиды, особенно азитромицин и кларитромицин способны проникать в бронхиальный секрет и легочную ткань, создавая в них концентрации, значительно превышающие таковые в сыворотке крови. Препараты характеризуются благоприятным профилем безопасности и отсутствием перекрестной аллергии с беталактамными антибиотиками. Макролиды рассматриваются в качестве терапии первого ряда при амбулаторном лечении заболеваний верхних дыхательных путей. Кларитромицин, спирамицин имеют формы, как для парентерального введения, так и для приема внутрь, поэтому обладают преимуществами при проведении ступенчатой терапии.

Макролиды нового поколения эффективны в качестве эмпирической терапии бактериальных инфекций ЛОР-органов, бронхолегочной патологии, эрадикации H. pylori и остаются в алгоритмах лечения, что подтверждается данными клинических исследований. Важно, что в таких исследованиях этиотропную терапию назначают эмпирически, без идентификации патогенного фактора. В то же время, необоснованное применение антибактериальных препаратов, в том числе, группы макролидов, приводит к росту резистентности у патогенных микроорганизмов, к нарушению нормальной микрофлоры, повышает риск развития нежелательных реакций, увеличению затрат на лечение.

Необоснованное использование антибиотиков является глобальной проблемой, приводящей к неоправданным затратам, побочным эффектам и устойчивости к противомикробным препаратам, и от ее решения зависит, сможет ли человечество в дальнейшем эффективно бороться с бактериальной инфекцией. Несмотря на звучавшие на протяжении многих лет предложения и инициативы по борьбе с устойчивостью к противомикробным препаратам, процесс идет медленно и самостоятельно с ним не может справиться ни одна отдельно взятая организация или государство. Устойчивость к антибиотикам может повлиять на каждого человека в любом возрасте и в любой стране.

Так, например, в исследовании Jaggi P. с соавторами в 2020 году, проводимом в 32 детских больницах США ученые выявили, что 1,7% госпитализированных детей получали как минимум один антимикробный препарат по причинам, не связанным с инфекцией, причем чаще всего использовались макролиды [5].

С другой стороны, Doan T. с соавторами в 2020 году в плацебо-контролируемом, рандомизированном исследовании показали, что массовое распространение азитромицина среди детей дошкольного возраста два раза в год в течение 2-х лет снижает детскую смертность в некоторых странах Африки, расположенных южнее пустыни Сахары, но при этом развивается устойчивость к макролидам. В этом исследовании также обнаружено увеличение немакролидной резистентности с массовым распределением азитромицина, а также, примечательным было увеличение детерминант резистентности, выявленных в четырех классах антибиотиков (аминогликозиды, бета-лактамы, триметоприм и метронидазол). Особый интерес представляют генетические детерминанты устойчивости к бета-лактамам, поскольку этот класс антибиотиков широко используется в странах Африки к югу от Сахары [6].

Предыдущие исследования Sié A. с соавторами в других группах населения показали связь между лечением одним классом антибактериальных препаратов и увеличением устойчивости к другим классам лекарств [7].

Kelly C. с соавторами в рандомизированных контролируемых исследованиях продолжительностью не менее четырех недель, целью которых явилось определение влияния макролидных антибиотиков при лечении взрослых и детей с бронхоэктазами выявили, что долгосрочная макролидная терапия может снизить частоту обострений и улучшить качество жизни пациентов, несмотря на то, что подтверждающие доказательства получены в основном из исследований азитромицина, а не других макролидов, и преимущественно среди взрослых, а не детей. Однако, исследователи пришли к выводу, что макролиды следует использовать с осторожностью, в связи с развитием микробной резистентности. Применение макролидов связано с повышенным риском сердечно-сосудистой патологии и других серьезных нежелательных явлений в других популяциях, и имеющиеся данные не могут исключить аналогичный риск среди пациентов с бронхоэктазами [8].

В работе Mi Y.M. (2021 год) с соавторами целью исследования стало изучение бактерицидного эффекта макролидов и β-лактамов на Bordetella pertussis (B. pertussis) в носоглотке и предоставление рекомендаций по лечению устойчивых к макролидам инфекций B. pertussis. Ученые выяснили, что изоляты B. pertussis имели высокую резистентность к макролидам. Макролиды являются препаратами выбора для лечения коклюша, вызванного чувствительными к макролидам штаммами, а некоторые β-лактамы, такие, как пиперациллин, следует рассматривать в качестве альтернативных антибиотиков для лечения резистентной к макролидам инфекции B. Pertussis [9].

В исследованиях связанных с внебольничной пневмонией в США Smith M.J. с соавторами ставит под сомнение необходимость применения макролидов, в частности азитромицина, при внебольничных пневмониях в педиатрической практике, несмотря на то, что это является одним из стандартов оказания медицинской помощи [10]. В то же время, Williams D.J. с коллегами заявляют, что эмпирические макролидные комбинированные терапии не дают никакой пользы по сравнению с β-лактамной монотерапией для детей, госпитализированных с внебольничной пневмонией. Результаты этого исследования вызывают вопросы о рутинном эмпирическом использовании макролидной комбинированной терапии в этой популяции [11].

В исследованиях Patel A. с соавторами (2021 г.) сообщается, что макролиды нацелены на синтез белка в бактериальных рибосомах и оказывают иммуномодулирующее действие. Они обычно охватывают грамположительные и грамотрицательные аэробные бактерии, а также атипичные бактерии. Макролиды демонстрируют различные фармакокинетические профили, что является важным фактором, который следует учитывать при назначении, поскольку это приводит к разным графикам дозирования, взаимодействиям и побочным эффектам. В результате исследования получены данные о том, что долгосрочный прием азитромицина снижает частоту обострений у детей с бронхоэктазами и может улучшить функцию легких. Однако длительное применение повышает устойчивость к противомикробным препаратам, в связи с чем, необходимо регулярно пересматривать показания к назначению антибактериальных препаратов данной группы [12].

Таким образом, интерес к применению антибактериальных препаратов группы макролидов в клинической практике многих странах мира остается высоким. Макролидные антибиотики обладают важными иммуномодулирующими и противовоспалительными свойствами, характеризуются благоприятным профилем безопасности и хорошо переносятся пациентами, что позволяет назначать макролиды для терапии самого широкого круга заболеваний в качестве монотерапии или в сочетании с бета-лактамными антибиотиками у амбулаторных и стационарных пациентов, включая детей, беременных, пациентов пожилого возраста и лиц с сопутствующей патологией. Однако, в результате большинства исследований, включая рандомизированные контролируемые, ученые приходят к выводу, что, несмотря на высокую эффективность, безопасность, низкую сенсибилизирующую активность макролидов, данные препараты следует использовать с осторожностью, в связи с развитием микробной резистентности не только к макролидам, но и к другим классам антибактериальных препаратов.