GENDER SPECIFICS OF THE RELATIONSHIP BETWEEN FIBROBLAST GROWTH FACTOR 23 AND CARDIAC STRUCTURAL PARAMETERS IN THE EARLY POSTINFARCTION PERIOD

Инфаркт миокарда является одной из ведущих причин смертности во всем мире, а сердечная недостаточность — серьезная проблема здравоохранения [1]. Распространенность ишемической болезни сердца в общей популяции составляет около 9%, тогда как гипертрофия левого желудочка регистрируется у 15% пациентов. Ввиду этого существует острая необходимость в биомаркере, уровень которого определял состояние сердечной мышцы после инфаркта миокарда, а также являлся прогностически значимым. Фактор роста фибробластов 23 (FGF‐23), гормон костного происхождения, регулирующий почечный фосфатный гомеостаз и метаболизм витамина D, оказывает прямое действие на сердечно‐сосудистую систему и недавно был связан с неблагоприятными сердечно-сосудистыми событиями при хронической сердечной недостаточности и участвует в ремоделировании сердца. Был проведен систематический обзор и анализ данных проспективных исследований на предмет ассоциаций между FGF-23 и риском различных сердечно-сосудистых заболеваний. Проведенные исследования выявили, что высокий уровень FGF23 является прогностическим маркером, который свидетельствует о повреждении сердечной мышцы, приводящий к неблагоприятному ремоделированию и прогрессированию гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) [2], [3]. В других исследованиях высказалось предположение о возможной причинно-следственной связи высоких уровней FGF23 с ГЛЖ, эндотелиальной дисфункцией и атеросклерозом [4], [5]. Кроме того, остается неясным играет ли FGF23 неблагоприятную роль в возникновении сердечно-сосудистого события или же это следствие сердечных нарушений [6]. Взаимосвязь между высоким уровнем FGF23 в плазме и инфарктом миокарда остается спорной. Некоторые авторы обнаружили значительное повышение уровней FGF23 после инфаркта миокарда [7], [8], другие авторы выявили слабое повышение [9], часть исследований вообще не выявила изменений в уровне FGF23 [10]. Прогностическая значимость FGF23 у пациентов, стабилизировавшихся после недавно перенесенного острого коронарного синдрома, остается неизвестной [11]. Целью данного исследования явилось изучение эхокардиографических показателей сердца и их взаимосвязь с уровнем FGF23 в сыворотке крови в раннем постинфарктном периоде, а также определение гендерных особенностей, с учетом получаемой терапии до развития инфаркта миокарда.

Для решения поставленной цели в исследование взято 94 пациента. Всем пациентам поставлен диагноз инфаркт миокарда (впервые возникший), а также проведено коронарное стентирование. В результате рандомизации пациенты разделены на группы. Пациенты 1-й группы (мужчины n=38 и женщины n=20) не получали профилактическую терапию по сердечно-сосудистым заболеваниям до впервые возникшего инфаркта миокарда и 2-ая группа (мужчины n=18 и женщин n=18) получали профилактическую сердечно-сосудистую терапию не менее 6 месяцев. Каждая из двух групп разделена по уровню FGF23 в сыворотке крови. В терапию, направленную на профилактику сердечно-сосудистых заболеваний, (стабильная стенокардия, артериальная гипертензия) входил регулярный прием бета-блокаторов (метопролол), ингибиторов АПФ (лизиноприл), антиагрегантов (ацетилсалициловая кислота), а также гиполипидемических препаратов (аторвостатин). Клиническая характеристика всех пациентов до впервые возникшего инфаркта миокарда, взятых в исследование, представлена в таблице 1.

Пациенты, имеющие артериальную гипертензию до развития инфаркта миокарда, чаще встречались среди получающих профилактическую терапию. Однако, стоит отметить, что пациенты, не получавшие терапию по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний до развития впервые возникшего инфаркта миокарда, на амбулаторном этапе не наблюдались (контроль артериального давления не проводили, либо проводили нерегулярно; периодические возникающие одышку и загрудинные боли не связывали с сердечными симптомами, либо не имели вовсе), что не исключает у данной группы пациентов артериальную гипертензию и ишемическую болезнь сердца.

Всем пациентам на 30-40 сутки в сыворотке крови определялся уровень FGF23 методом иммуноферментного анализа. Метод основан на использовании специфических антител к FGF23 человека. Минимальная определяемая концентрация в сыворотке крови составляет 0,3 нг/мл. Использовался реактив FGF23 ELISA Kit.     

Эхокардиография проводилась на ультразвуковом сканере «Accuvix A 30» (Корея) на 36±5,7 сутки после постановки коронарного стента.  Измерения проводились по стандартной методике в парастернальной и апикальных позициях с использованием рекомендаций Американского эхокардиологического общества [12]. Показатели рассчитывались в B- режиме: толщина межжелудочковой перегородки в диастолу (ТМЖПд), толщина нижне-боковой стенки левого желудочка в диастолу (ТЗСЛЖд) (толщина стенки в месте гипокинезии или акинезии измерялась в трех местах и выводился средний показатель), конечный диастолический размер левого желудочка (КДР ЛЖ) и конечный систолический размер левого желудочка (КСР ЛЖ), масса миокарда левого желудочка (ММЛЖ), конечный диастолический объем левого желудочка (КДО ЛЖ), объем левого предсердия (ЛП), передне-задний размер ЛП. Методом индексирования к площади поверхности тела определялся индекс массы миокарда (ИММЛЖ), индекс передне-заднего размера ЛП, индекс объема ЛП. Величину фракции выброса (ФВ) ЛЖ (%) рассчитывали по модифицированому методу Симпсона.

Пациенты, включенные в исследование, с момента наступления инфаркта миокарда принимали терапию по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, согласно рекомендациям МЗ РФ, в которую входили: прием бета-блокаторов (метопролол), ингибиторов АПФ (лизиноприл), антиагрегантов (ацетилсалициловая кислота, тикагрелор), а также гиполипидемических препаратов (аторвостатин).

Критерии исключения: пациенты с повторным инфарктом миокарда, с повторным стентированием коронарных артерий, с осложнениями после перенесенного инфаркта миокарда, с пороками сердца, с сахарным диабетом 1 и 2 типа, с морбидным ожирением 3 степени, имеющие заболевания почек.

Статистический анализ осуществлялся с помощью пакета прикладных программ Statistica 13.0. Проводилась проверка распределения количественных признаков, для признаков с отличным от нормального распределения указывали медиану с указанием межквартильного размаха – 25й и 75й процентили. Сравнение количественных признаков проводили по критерию Манна-Уитни. Различия принимались как статистически значимые при р меньше 0,05.

Данные эхокардиографического обследования пациентов представлены в таблицах 2 и 3.

Так, по данным внутрисердечных показателей можно утверждать, что мужчины, не принимавшие терапию по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний до ИМ, достоверно значимые различия, в зависимости от уровня FGF23, не имеют. Те же результаты можно отметить в группе принимавших профилактическую терапию, достоверно значимые различия отсутствуют.

Исходя из полученных данных, достоверно значимые различия внутри групп женщин, принимавших и не принимавших стандартную терапию, по структурным показателям сердца, представленным в таблице, не выявлены.

Анализируя полученные результаты, можно утверждать, что эхокардиографические показатели в раннем постинфарктном периоде у пациентов, принимающих и не принимающих терапию по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний до развития инфаркта миокарда, не зависят от уровня FGF23 и не имеют гендерных особенностей. Данные результаты не подтверждают ранее проведенные исследования, где выявлена взаимосвязь повышенного уровня FGF23 и гипертрофии левого желудочка. Хотя в данном исследовании невозможно точно определить механизмы, которые могут лежать в основе отсутствия ассоциации FGF-23 с ремоделированием сердца, мы можем предположить несколько объяснений. Выявленные ранее в работах данные о том, что прием ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента снижает уровень FGF23 [13], возможно, объясняют полученные результаты (в раннем постинфарктном периоде всем пациентам назначаются ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента). В других работах выявлено, что действие данного биомаркера на кардиомиоциты требует чрезвычайно высокого уровня FGF23, активация FGF23 не может полностью объяснить основные механизмы, которые связывают его с ГЛЖ [14].

Требуется проведение дальнейших исследований на большей выборке пациентов с целью выявления факторов повышенного уровня FGF23 в сыворотке крови у некоторых пациентов, несмотря на прием ингибиторов АПФ в раннем постинфарктном периоде.

Таким образом, нельзя исключить ограниченность использования данного биомаркера в раннем постинфарктном периоде.

Эхокардиографические параметры сердца не зависят от уровня FGF23 и не имеют гендерных особенностей у пациентов в раннем постинфарктном периоде.