THE ROLE OF PRO-INFLAMMATORY CYTOKINES IN THE PATHOPHYSIOLOGY OF PERI-IMPLANTITIS: CURRENT DATA AND PROMISING DIRECTIONS FOR DIAGNOSIS AND THERAPY
THE ROLE OF PRO-INFLAMMATORY CYTOKINES IN THE PATHOPHYSIOLOGY OF PERI-IMPLANTITIS: CURRENT DATA AND PROMISING DIRECTIONS FOR DIAGNOSIS AND THERAPY
Abstract
Peri-implantitis is an inflammatory disease that develops in the tissue surrounding the implanted tooth. The development of this disease leads to progressive bone resorption, which makes it necessary to resort to implant removal, which significantly reduces the life quality of patients. Pro-inflammatory cytokines (IL-1β, IL-6 and TNF-α) are of significant importance in the pathogenesis of peri-implantitis. This review examines the role of these cytokines in the pathogenesis of peri-implantitis, as well as the prospects for the use of cytokines in the diagnosis and therapy of peri-implantitis. The aim of the research is to analyse and systematize the current data on the role of pro-inflammatory cytokines (IL-1β, IL-6, TNF-α) in the pathophysiology of peri-implantitis, as well as to identify promising directions for their use as diagnostic markers and therapeutic targets in the treatment of peri-implantitis. Material and Methods. A retrospective analysis of scientific literature of electronic databases PubMed, Scopus and Web of Science was carried out. Systematic analysis on the topic of the article was carried out using the methods of synthesis, analysis, with the use of deductive method and formal-logical interpretation. Conclusions. The data obtained confirm the significant role of IL-1β, IL-6 and TNF-α in the pathogenesis of peri-implantitis. IL-1β and RANKL show the greatest diagnostic value for the detection of peri-implantitis. Targeting these cytokines appears to be a promising avenue for the development of therapeutic strategies that require further validation.
1. Введение
Периимплантит представляет собой актуальную проблему в современной стоматологии, характеризующуюся воспалительным поражением тканей окружающих имплантаты, и приводящую к прогрессирующей резорбции костной ткани альвеолярного отростка. В патогенезе заболевания существенное значение имеют провоспалительные цитокины, в частности IL-1β, IL-6 и TNF-α, вовлеченные в процессы инициации и прогрессии воспалительного ответа, а также деструкции костных и соединительных тканей. Углубленное понимание роли данных цитокинов необходимо для разработки эффективных методов диагностики и лечения периимплантита. Обзор посвящен анализу современных данных об участии указанных цитокинов в развитии периимплантита, а также рассмотрению перспектив их применения в качестве диагностических биомаркеров и терапевтических мишеней, включая антицитокиновую терапию и модуляцию внутриклеточных сигнальных каскадов. Цель исследования — проанализировать и систематизировать современные данные о роли провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-6, TNF-α) в патофизиологии периимплантита, а также определить перспективные направления для их использования в качестве диагностических маркеров и терапевтических мишеней.
Проведен систематический анализ научной литературы, посвященной роли провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-6, TNF-α) в патофизиологии периимплантита. Поиск осуществлялся в базах данных PubMed, Scopus и Web of Science. Систематический анализ по теме статьи проводился с использованием методов синтеза, анализа, с применением дедуктивного метода и формально-логического толкования
2. Основные результаты
Специфический иммунитет при периимплантите характеризуется повышенными уровнями провоспалительных цитокинов, таких как IL-1β, IL-6, IL-17 и TNF-α, секретируемых активированными Т-клетками и другими иммунными клетками. Эти цитокины усиливают остеокластогенез, что приводит к повышенной резорбции кости и прогрессированию периимплантита , .
Интерлейкин-1β (IL-1β) — ключевой провоспалительный цитокин специфичный для костной ткани. Он стимулирует активность остеокластов, что приводит к резорбции альвеолярной кости вокруг имплантата. Также IL-1β приводит к увеличению продукции других провоспалительных цитокинов (TNF-α, IL-6), формируя каскад воспалительных реакций. Активируются макрофаги, которые усиливают фагоцитоз и высвобождение лизосомальных ферментов, повреждающих окружающие ткани. IL-1β влияет на дифференцировку Т-лимфоцитов, способствуя поляризации Th1 (продуцируют IFN-γ, который активирует макрофаги и усиливает клеточный иммунный ответ) и Th17 (продуцируют IL-17, который стимулирует выработку провоспалительных цитокинов и хемокинов), которые вызывают хроническое воспаление , . IL-1β стимулирует активность нейтрофилов, которые активируют матриксные металлопротеиназы (ММП), разрушающие коллаген и другие компоненты соединительной ткани, и привлекают иммунные клетки в очаг воспаления, способствуя хронизации процесса, замыкая порочный круг . Дисбаланс между провоспалительными и противовоспалительными факторами, вызванный активацией иммунных клеток, также приводит к хронизации воспаления и прогрессированию периимплантита , , .
Фактор некроза опухоли-альфа (TNF-α) также является провоспалительным цитокином, обладающим аналогичными свойствами, что и IL-1β, но в отличие от IL-1β усиливает выработку RANKL (лиганд активатор рецептора NF-kB, относящийся к семейству TNF, преимущественно экспрессируемый остеобластами, Т-лимфоцитами и синовиальными фибробластами) . NF-kB — это белковый комплекс, играющий роль фактора транскрипции. В периимплантите NF-κB активируется провоспалительными цитокинами, что приводит к повышенной выработке цитокинов (IL-1β, IL-6, TNF-α). Также TNF-α подавляет выработку остеопротегерина (OPG — это растворимый рецептор семейства TNF, в норме связывающийся с RANKL, предотвращая взаимодействие RANKL с рецептором RANK (трансмембранный рецептор, принадлежащий к семейству рецепторов (TNF), лигандом которого является RANKL) на клетках-предшественницах остеокластов, что подавляет дифференцировку и активацию остеокластов, уменьшая резорбцию кости), что смещает баланс в сторону резорбции кости . Этот процесс приводит к усиленной резорбции кости в периимплантной области и прогрессированию заболевания , .
Интерлейкин-6 (IL-6) — многофункциональный цитокин, участвующий в регуляции иммунного ответа, воспаления и метаболизма костной ткани. IL-6 оказывает иммуномодулирующее действие, влияя на дифференцировку, пролиферацию и активацию иммунных клеток (Т- и В-лимфоциты, макрофаги, нейтрофилы), стимулируя синтез антител и способствуя переходу острого воспаления в хроническое , . IL-6 стимулирует дифференцировку и активацию остеокластов, инициируя резорбцию костной ткани, и индуцирует синтез белков острой фазы воспаления при периимплантите . IL-6 осуществляют иммунный ответ на компоненты бактериальной биопленки, усиливают воспаление посредством стимуляции выработки других провоспалительных цитокинов (IL-1β, TNF-α), способствуют активации остеокластов и резорбции альвеолярной кости, приводят к хронизации воспалительного процесса и нарушают остеоинтеграцию .
Для диагностики и прогноза периимплантитов используются биомаркеры. После оценки наиболее часто изучаемых биомаркеров и периимплантатной десневой жидкости (PICF) установлено, что при периимпалантите (PI), периимплантатном мукозите (PIM) и у здоровых пациентов (НI) значительно более высокие значения уровней IL-1β, RANKL, sRANKL, IL-6, TNF-α, TNFSF12, MMP2 и MMP8 наблюдались при периимплантите (в группе PI), чем у здоровых пациентов (в группе НI) , , .
В разработке эффективных стратегий лечения периимплантита, определение концентрации провоспалительных цитокинов IL-1β, IL-6 и TNF-α обеспечит точную и раннюю диагностику, и в этом контексте мониторинг уровней этих цитокинов в периимплантной жидкости (ПИЖ) рассматривается как перспективный диагностический метод . Разработка мультиплексных анализов для одновременного измерения концентрации нескольких цитокинов может предоставить комплексную картину воспалительного статуса, позволяя выявлять пациентов на ранних стадиях заболевания, когда клинические признакинаходятся в продромальной стадии развития , .
Что касается лечения, нтицитокиновая терапия, направленная на нейтрализацию провоспалительных цитокинов включает в себя ингибиторы TNF-α, антагонисты IL-1 и ингибиторы IL-6, которые являются перспективными препаратами для снижения интенсивности воспаления и резорбции кости , . Разработка биодеградируемых матриц, содержащих антицитокиновые препараты, и имплантация их в периимплантный карман может обеспечить контролируемое и продолжительное высвобождение лекарственного вещества непосредственно в очаг воспаления, минимизируя системные побочные эффекты. Использование наночастиц для доставки антицитокиновых препаратов позволяет таргетно воздействовать на клетки-мишени, участвующие в воспалительном процессе, повышая эффективность лечения и снижая риск побочных эффектов. Таргетное воздействие на ключевые звенья сигнальных путей, такие как NF-κB и MAPK, представляющие собой компоненты сигнальных каскадов, активируемых цитокинами, является многообещающим подходом. Ингибиторы этих сигнальных каскадов могут блокировать выработку цитокинов на клеточном уровне, снижая интенсивность воспаления. Этот подход, в сочетании с вышеперечисленными методами может обеспечить более эффективное и целенаправленное воздействие на воспалительный процесс при периимплантите .
3. Заключение
IL-1β, IL-6 и TNF-α играют центральную роль в патофизиологии периимплантита, стимулируя воспаление и разрушение коллагеновых волокон и костных тканей. Биомаркеры IL-1β и RANKL обладают наибольшей диагностической значимостью при оценке периимплантатных воспалительных состояний. Разработка диагностических методов, основанных на определении уровней этих цитокинов, и терапевтических стратегий, направленных на модуляцию их активности, представляет собой перспективное направление для профилактики и лечения периимплантита. Необходимы дальнейшие исследования для оценки эффективности и безопасности предложенных подходов.