ASPECTS OF METABOLIC SHIFTS IN PATIENTS WITH CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE OF VARIOUS PHENOTYPES

ОСОБЕННОСТИ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ СДВИГОВ У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ РАЗЛИЧНОГО ФЕНОТИПА

Научная статья

Прозоровская Ю.И.^1, *, Костюшок Н.Я.², Голубцова Г.А.³, Павлюченко И.И.⁴, Гусарук Л.Р.⁵

⁴ ORCID: 0000-0001-7080-7641;

^1-5 Кубанский государственный медицинский университет Минздрава России, Краснодар, Россия

* Корреспондирующий автор (julia.prozorovskaya[at]yandex.ru)

Аннотация

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) — распространенное заболевание, в патогенезе которого значительную роль играет воспаление. Установлено, что при ХОБЛ на фоне воспаления активируются процессы образования активных форм кислорода (АФК), индуцирующих неконтролируемые реакции свободно-радикального окисления и, как следствие «окислительный стресс». Одновременно отмечается дисбаланс в системе про- /противовоспалительные цитокины в сторону превалирования первого звена, повышение уровня белков «острой фазы», прежде всего С-реактивного белка. В последнее время в специальной литературе получил распространение термин «фенотип ХОБЛ», отражающий различные клинические типы пациентов с одним и тем же заболеванием. Определение дополнительных биохимических критериев фенотипирования ХОБЛ является основой оптимизации и индивидуализации схем лечения, что важно в рамках персонифицированной медицины.

Ключевые слова: ХОБЛ, эмфизематозный и бронхитический фенотипы, цитокины, антиоксиданты.

ASPECTS OF METABOLIC SHIFTS IN PATIENTS WITH CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE OF VARIOUS PHENOTYPES

Research article

Prozorovskaya Yu.I.^1, *, Kostyushok N.Ya.², Golubtsova G.A.³, Pavlyuchenko I.I.⁴, Gusaruk L.R.⁵

⁴ ORCID: 0000-0001-7080-7641;

^1-5 Kuban State Medical University, Krasnodar, Russia

* Corresponding author (julia.prozorovskaya[at]yandex.ru)

Abstract

Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a common disease in the pathogenesis of which inflammation plays a significant role. The study establishes that in COPD, the processes of formation of reactive oxygen species (ROS) are activated against the background of inflammation, which induce uncontrolled reactions of free radical oxidation and, as a result, "oxidative stress". At the same time, there is an imbalance in the system of pro- /anti-inflammatory cytokines towards the predominance of the first link, an increase in the level of "acute phase" proteins, primarily C-reactive protein. Recently, the term "COPD phenotype" has become widespread in the specialized literature, reflecting different clinical types of patients with the same disease. The determination of additional biochemical criteria for COPD phenotyping is the basis for optimizing and individualizing treatment regimens, which is important in the framework of personalized medicine.

Keywords: COPD, emphysematous and bronchitic phenotypes, cytokines, antioxidants.

В настоящее время, глубокие изменения происходящие в среде обитания человека, превышающие онто- и филогенетические детерминированные адаптационные возможности организма, превратились в реальную угрозу для здоровья и стали одной из причин возникновения большого числа заболеваний и коморбидных состояний, которые в большинстве случаев относятся к мультифакториальным заболеваниям (МФЗ). В настоящее время эти заболевания являются предметами пристального изучения в рамках нового направления в науке и здравоохранении «экологическая медицина» [1].

МФЗ являются самой многочисленной и разнообразной группой болезней, составляющую более 90% от всей соматопатологии человека и характеризующиеся наиболее высокими темпами роста заболеваемости, смертности и инвалидизации трудоспособного населения в современных популяциях [2]. К наиболее часто встречающимся МФЗ относятся: ревматоидный артрит, ишемическая болезнь сердца, гипертоническая и язвенная болезни, цирроз печени, сахарный диабет, бронхиальная астма, псориаз, шизофрения и др. В группу распространённых МФЗ также входит хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), последствия которой является одной из важнейших социально-экономических проблем здравоохранения в мире. По данным ВОЗ, ХОБЛ является 3-й лидирующей причиной смерти в мире. Ежегодно от ХОБЛ умирает около 2.8 млн человек, что составляет 4.8% всех причин смерти [3].

В настоящее время, несмотря на все разработанные методы терапии, полного контроля над ХОБЛ достигнуть не удаётся. В значительной степени, потому что заболевание протекает у каждого отдельного человека индивидуально. Для ХОБЛ характерна значительная гетерогенность клинической картины и прогрессирования заболевания. Отмечено, что нет универсального клинико-лабораторного показателя, который может полностью охарактеризовать эту гетерогенность. Таким образом, возникла необходимость ввести понятие фенотип для идентификации различных типов и подгрупп ХОБЛ. Из определения “фенотип” рассматривается как “физический облик или биохимическая характеристика сформировавшиеся в результате взаимодействия между генотипом и окружающей средой” Кроме того, фенотип стоит рассматривать как подгруппу, оказывающей большое влияние на прогноз (симптомы, обострения, ответ на терапию, степень прогрессирования заболевания) [4], [5].

В настоящее время, традиционно, выделяют 2 основных фенотипа у пациентов с ХОБЛ – эмфизематозный и бронхитический. Бронхитический фенотип характеризуется преобладанием признаков бронхита (кашлем, выделением мокроты). При эмфизематозном фенотипе, наоборот, эмфизема является ведущим патологическим проявлением, одышка преобладает над кашлем. Кроме того, выделяют смешанный тип заболевания (эмфизематозный + бронхитический), overlap - фенотип (сочетание ХОБЛ и БА), фенотип с частыми обострениями (более двух за прошедший год), ХОБЛ у женщин (выраженная гиперреактивность дыхательных путей, более выраженная одышка), ХОБЛ с сопутствующими и системными проявлениями [6], [7], [8]. Клиническая картина зависит от фенотипа заболевания. В свою очередь фенотип определяет особенности клинических проявлений ХОБЛ и персонифицированный̆ подход к лечению [9].

В основе патогенеза ХОБЛ лежит хроническое воспалением дыхательных путей и паренхимы легких, которое еще больше усиливается во время обострений. В настоящее время процесс воспаления при ХОБЛ хорошо изучен, но все еще не до конца ясно, как это связано с клиническими исходами, прогрессированием заболевания и ответом на различные методы лечения и особенностями этих процессов при различных фенотипах [10], [11], [12], [13].

Учитывая важную роль индивидуальных аспектов патобиохимических сдвигов у пациентов с ХОБЛ в зависимости от фенотипа, которые в данном формате недостаточно изучены, актуальными остаются вопросы дальнейшего изучения отдельных сторон сдвигов в защитно-адаптационных механизмах организма человека в условиях патологии различного генеза и фенотипа, что важно для дальнейшего развития концепции персонифицированной медицины [14].

На основании вышеизложенного целью настоящего исследование явилось изучение особенностей патобиохимических сдвигов и их проявлений на уровне защитно-адаптационных системах организма (система про- /антиоксиданты, про- /противовоспалительные цитокины, белки острой фазы, иммуноглобулины) у пациентов с ХОБЛ различного фенотипа. Для реализации указанной цели были изучены базовые показатели, отражающие состояние системе антиоксидантной защиты и уровня процессов свободно-радикального окисления, а также определен уровень некоторых цитокинов, иммуноглобулинов и белков «острой фазы».

Материалы и методы

В соответствии с поставленной целью в исследование были включены 79 пациентов страдающих ХОБЛ в возрастном интервале от 43 до 80 лет. Из них мужчин было 76 (96%), женщин – 3 (4%), средний возраст у них составил 68±8.4 года (здесь и далее данные представлены в виде среднего арифметического и ошибки среднего арифметического, M±m). Основными критериями отбора больных являлось наличие у них ХОБЛ тяжелой и крайне тяжелой степени тяжести, возраст до 80 лет, стаж заболевания не менее 5 лет, число обострений в год ≥ 2, отсутствие заболеваний щитовидной железы, иммунной системы, онкологической патологии, сахарного диабета.

Длительность заболевания у наблюдаемых пациентов составляла от 6 до 24 лет (в среднем 15 лет). Обследование пациентов проводили после получения «Добровольного информируемого согласия» на участие в исследовании. Исследование проведено в соответствии с требованиями, регламентируемыми существующей нормативной базой медико-биологических исследований с участием человека, представленной в ФЗ «Об охране здоровья граждан» № 323 от 21.11.2011 г.

Контрольную группу составили 21 человек, условно здоровые доноры, без клинически установленных соматических заболеваний (без хронических заболеваний дыхательных путей), сопоставимые по возрасту и полу с наблюдаемыми пациентами (16 мужчин (76%), 5 женщин (24%), средний возраст у них составлял 61.3±0,4 года.

На основании анамнеза, клинической картины заболевания и лабораторных показателей все наблюдаемые пациенты с ХОБЛ условно были разделены на 2 группы по степени тяжести и описанным выше признакам фенотипа заболевания. 1 группу наблюдения составили 65 пациентов с ХОБЛ IV степени тяжести, преимущественно имеющие признаки бронхитического фенотипа и 2 группу составили 14 пациентов ХОБЛ III степени тяжести, преимущественно имеющие признаки эмфизематозного фенотипа.

Для установления баланса в системе про- /антиоксиданты определяли общую антиокислительной активности (АОА) и уровень продуктов свободно-радикального окисления плазмы крови.

Определение общей антиокислительной активности (АОА) плазмы крови проводили с помощью амперометрического способа, который заключается в измерении электрического тока, возникающего при окислении исследуемого субстрата (субстратов) на поверхности рабочего электрода при определенном потенциале и сравнении полученного сигнала, регистрируемого при помощи амперометрического детектора Яуза-АА-01 (НПО "Хиавтоматика", РФ), с калибровочным стандартом, например раствором аскорбиновой кислоты, приготовленным в различной концентрации и измеренным в одинаковых условиях [A.Я. Яшин, 2008]. Данный биофизический метод позволят определить суммарный антиоксидантный потенциал или емкость организма человека или другого биообъекта на момент определения. Результаты, полученные в эксперименте, выражали в виде мг/л (раствора аскорбиновой кислоты).

Определение количества продуктов свободно-радикального окисления или продуктов окислительной модификации в плазме крови проводили по методике [Ушкалова, В.Н. и соавт., 1993], основанной на оценке общего количества окислено-модифицированных продуктов в биологических жидкостях по реакции с тиобарбитуровой кислотой (ТБК). Выражали данный показатель в виде тиобарбитурового числа (ТБЧ) в единицах оптической плотности (е.о.п.). Эта методика позволяет определить общий пул продуктов неконтролируемой пероксидации или уровень прооксидантной нагрузки.

Баланс про- /противовоспалительных цитокинов определяли по содержанию в крови ИЛ-8, ИЛ-10. Также, учитываю важную роль в оценке и прогнозе течения заболеваний дыхательных путей иммуноглобулина Е, уровень его также определялся в работе у наблюдаемых пациентов. Концентрация исследуемых цитокинов (ИЛ-8, ИЛ-10) и ИГ-Е определялась в плазме крови методом ИФА наборами “Цитокин” и «Вектор-Бест», (Российская Федерация). Метод определения основан на твердофазном “сэндвич” – варианте иммуноферментного анализа. Рефератные показатели указаны в наборах, сравнение вели с данными контрольной группы. Данные по уровню «белка острой фазы» - С-реактивного белка у наблюдаемых пациентов, взяты из историй болезни.

Результате исследований подвергались статистическому анализу (R.A.Fisher, 1936) с полным соблюдением методики (Y.Dodgeetal., 1988; B.J.Winer, 1971) и обоснованным использованием специальных критериев (С.Гланц, 1999).Использовалась следующая описательная статистика: определение среднего значения (M), стандартной ошибки среднего (m) и стандартного отклонения. Для выявления статистических различий между группами применялся непараметрический U-критерий Mann-Whitney. Для выявления корреляционных взаимосвязей между показателями рассчитывался R-коэффициент Spearman. Достоверными считались различия и корреляции, при которых уровень доверительного интервала (p) составлял более 95% (p<0,05). При сравнении показателей использовалось обозначение vs – лат.; сокр. от versus –против.

Результаты исследования

В результате проведенных исследований выявлены особенности изменения отдельных изучаемых показателей защитно-регуляторных систем организма у пациентов с ХОБЛ III и IV степени тяжести различного фенотипа в стадии обострения болезни, находящихся на стационарном лечении в специализированном отделении клиники.

Средние значения показателей отдельных цитокинов и системы про- /антиоксиданты у пациентов с ХОБЛ III и IV степени тяжести различного фенотипа в стадии обострения болезни статистически значимо отличались от значений аналогичных показателей контрольной группы. При этом установлены отличия для различных показателей в зависимости от разновидности фенотипа.

Рис. 1 – Показатель IL 8 у пациентов с ХОБЛ III и IV степени тяжести различного фенотипа

 

Известно, что IL-8 играет ключевую роль в развитие нейтрофильного типа воспаления дыхательных путей при ХОБЛ. Данный интерлейкин является одним из основных провоспалительных хемокинов, синтезируемых нейтрофилами, макрофагами, моноцитами и эндотелиоцитами. IL-8 участвует в защите организма от различных патогенных факторов, в первую очередь инфекционного генеза, привлекая в очаг воспаления нейтрофилы. Проведенными исследованиями установлено статистически значимое повышение средних показателей IL-8 у наблюдаемых больных относительно средних показателей контрольной группы условно здоровых доноров. Данные изменения в уровне IL-8 отмечены как для больных ХОБЛ 1-й группы (10,56±3,63vs29,39±11,57), которая включала пациентов с ХОБЛ IV степени тяжести (фенотип бронхитический), так и для пациентов 2-й группы с ХОБЛ III степени тяжести (10,56±3,63vs24,26±10,62) (фенотип эмфизематозный) (рис.1). При этом у пациентов 1 группы уровень ИЛ-8 (средние показатели) превышал средний показатели контрольной группы в 2,8 раза, а у пациентов 2 группы в 2,2 раза.

Рис. 2 – Показатель IL 10 у пациентов с ХОБЛ III и IV степени тяжести различного фенотипа

IL-10 является ведущим в формировании CD4+ типа иммунореактивности, тем самым определяя совершенно другой характер воспаления. Формирование СD4+ типа иммунного ответа имеет важное значение в развитие эозинофильного типа воспаления в ткани респираторного тракта, формируя эозинофильный фенотип ХОБЛ. Многие авторы относят ИЛ-10 к противовоспалительным цитокинам.

При исследовании установлено статистически значимо повышение средних значений IL-10 относительно данных контрольной группы, что имело место как у пациентов 1-й группы (в среднем в 2,2 раза; 5,06±1,45vs11,25±3,44), которая включала пациентов с ХОБЛ IV степени тяжести (фенотип бронхитический), так и у пациентов 2-й группы (в среднем в 2 раза; 5,06±1,45vs10,15±3,06) с ХОБЛ III степени тяжести (фенотип эмфизематозный) (рис.2). На основании полученных данных следует отметить незначительную разница в показателях исследуемых цитокинов в 1 и 2 группах, что вероятно связано с хроническим течением заболевания и выходом изучаемых показателей иммунной реактивности на определенное плато уже на уровне III степени тяжести заболевания.

При изучении показателей ИГ-Е, также выявлено значимое повышение уровня данного иммуноглобулина у наблюдаемых больных относительно контрольной группы, что характерно как для пациентов группы 1 (повышение составило 6,9 раза; 47,86±19,00vs328,67±242,76), так и для пациентов группы 2 (повышение в 6,6 раза; 47,86±19,00vs317,04±242,76) (рис. 3). Разница указана с учетом проведенных исследований в контрольной группе, а не в зависимости от референтных значений наборов для определения данного иммуноглобулина.

Рис. 3 – Показатель ИГ Е у пациентов с ХОБЛ III и IV степени тяжести различного фенотипа

 

Показатели системы про- /антиоксиданты изменялись разнонаправлено. Исходя из полученных данных у обеих групп пациентов установлено статистически значимое снижение показателя АОА относительно данных контрольной группы. Более значимое снижение характерно для группы 1 (в 3,1 раза; 1,58±0,56vs0,56±0,20). У больных 2-й группы снижение составило в среднем в 1,9 раза (1,58±0,56vs0,84±0,16). Снижение антиоксидантного потенциала организма больных является неблагоприятным фактором для течения болезни и развития осложнений, т.к. такая динамика изменения данного показателя отражает наличие окислительного стресса и избыточно активированных процессов свободно-радикального окисления (рис 4).

Рис. 4 – Показатель АОА у пациентов с ХОБЛ III и IV степени тяжести различного фенотипа

Тиобарбитуровое число (ТБЧ) плазмы, по результатам исследования, существенно превышало показатели контрольной группы как у пациентов с ХОБЛ IV степени тяжести, фенотип бронхитический, так и у пациентов с ХОБЛ III степени тяжести фенотип эмфизематозный, но более выраженные изменения были в 1 группе пациентов (рис.5). У пациентов 1 группы повышение установлено в 3,6 раза (0,15±0,08vs0,54±0,18), а у пациентов 2 группы в 2,1 раза (0,15±0,08vs0,31±0,06). Эти изменения прокиданного звена системы про- /антиоксиданты, свидетельствующие об избыточном накоплении продуктов свободно-радикального окисления, подтверждают наличие выраженного окислительного стресса, и недостаточность системы антиоксидантной защиты.

Рис. 5 – Показатель ТБЧ плазмы у пациентов с ХОБЛ III и IV степени тяжести различного фенотипа

 

Результаты проведенных исследований показали значительное повышение СРБ у пациентов 1-й группы относительно данных контрольной группы (в среднем в 14,8 раза, 2,5±0,65vs36,9±3,48). При этом у пациентов 2-й группы этот показатель практически не отличался от средних показателей контрольной группы (рис.6). Это может свидетельствовать о наличие выраженной воспалительной реакции организма у пациентов с ХОБЛ IV степени тяжести, преимущественно бронхитического фенотипа в период обострения болезни.

Рис. 6 – Показатель СРБ у пациентов с ХОБЛ III и IV степени тяжести различного фенотипа

  Заключение

Таким образом, проведенными исследованиями установлено, что средние значения показателей изучаемых про- и противовоспалительных цитокинов, системы про- /антиоксиданты, иммуноглобулина Е, СРБ у пациентов с ХОБЛ III и IV степени тяжести различного фенотипа в стадии обострения болезни статистически значимо отличались от значений аналогичных показателей контрольной группы.

При этом установлены отличия изменений для различных показателей в зависимости от разновидности фенотипа заболевания и клинической картины заболевания. Фенотип заболевания в значительной степени определяет характер течения болезни, ее тяжесть и отдаленные последствия.

Полученные данные и использованные методики диагностики метаболических сдвигов могут быть использованы для дополнительного фенотипирования заболевания, прогноза течения болезни и назначения эффективной медикаментозной терапии с учетом использования лекарственных веществ антиоксидантного, антигипоксантного и противовоспалительного действия.

Конфликт интересов Не указан.

Conflict of Interest None declared.

Список литературы / References

1. Barnes P.J. Inflammatory mechanisms in patients with chronic obstructive pulmonary disease / P.J. Barnes // Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2016. - Vol. 138. - № 1. - P. 16-27.
2. Garudadri S. Targeting Chronic Obstructive Pulmonary Disease Phenotypes, Endotypes, and Biomarkers / S. Garudadri, et al.// Am Thorac Soc. – 2018 - Dec; - 15 (Suppl 4): - P. 234-238.
3. Prevention of exacerbations in chronic obstructive pulmonary disease: knowns and unknowns / A.Agusti [et al.] // J. COPD F.— 2014.— Vol.1(2). — P.166—184.
4. Вёрткин А.Л. Пациент с хронической обструктивной болезнью легких на приеме у терапевта (часть I) / А.Л. Вёрткин, Е.А. Прохорович // Амбулаторный прием. - 2017. - Т. 3. - №1(7). - С. 48-56.
5. Бочков Н.П. Клиническая генетика: учебник / Н. П. Бочков, В. П. Пузырев, С. А. Смирнихина / — 4-е изд., доп. и пере-раб. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. — 592 с - ISBN 978-5-9704-1683-9.
6. Косякова Н.И.Клинико-функциональные особенности и маркеры системного воспаления при хронической обструктивной болезни легких с частыми обострениями. Современные проблемы науки и образования / Н.И. Косякова, С.В. Грачев, И.Р. Прохоренко // Пульмонология - 2021.- №  - С. 167.
7. Макаревич А. Э. К проблеме клинических фенотипов хронической обструктивной болезни легких / А. Э. Макаревич // Пульмонология. - 2016. - Т. 5.- №3 (19) - С. 57-67.
8. Никитин В.А. Клинико-морфологические подходы к формированию основных фенотипов хронической обструктивной болезни легких и их дифференцированная терапия / В.А. Никитин// Системный анализ и управление в биомедицинских системах. - 2017. - Т. 16.- № - С. 75-78.
9. Оганян М. Экологическая медицина. Будущее начинается сегодня / М. Оганян, В. Оганян // Издательство: АСТ. ISBN: 978-5-17-113665-9. 2020. - 496 с.
10. Рекомендации ХОБЛ, 2018 г.
11. Трофименко И.Н. Клиническая характеристика эозинофильного фенотипа хронической обструктивной болезни легких / И.Н. Трофименко, Б.А. Черняк // Фарматека -2017. - №4(337). - С. 10-15.
12. Трущенко Н.В. Фенотип хронической обструктивной болезни легких – путь к персонифицированной терапии / Н.В. Трущенко, М.И. Сопова, В.И. Сопова // - Практическая пульмонология. - 2019.- №.3. - С. 32-39.
13. Ушкалова, В.Н. Контроль перекисного окисления липидов / В.Н. Ушкалова, Н.В. Иоанидис, Г.Д. Кадочникова и др. // – Новосибирск: Изд-во Новосиб. университета, 1993. – 182 с.
14. Архипов В.В. Частота встречаемости отдельных фенотипов хронической обструктивной болезни легких в Российской Федерации, их характеристики и подходы к лечению / В.В. Архипов, Д.Е. Архипова, Е.Ю. Стукалина, и др. // Практическая пульмонология. — 2016.— No— C.20—25.
15. Шестовицкий В.А. Цитооксидантные характеристики местного фагоцитарно-клеточного иммунитета в стадии тяжелого обострения при клинических фенотипах хронической обструктивной болезни легких / В.А. Шестовицкий, Ю.И. Гринштейн, А.В. Максимова // -Пульмонология.- 2017. - Т. 27. - №  - С. 478-483.
16. Яшин, A.Я. Инжекционно-проточная система с амперометрическим детектором для селективного определения антиоксидантов в пищевых продуктах и напитках / A.Я. Яшин // Российский химический журнал. – 2008. – Т. LII. – № 2. – C. 130–135.

Список литературы на английском языке / References in English

1. Barnes P.J. Inflammatory mechanisms in patients with chronic obstructive pulmonary disease / P.J. Barnes // Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2016. - Vol. 138. - № 1. - P. 16-27.
2. Garudadri S. Targeting Chronic Obstructive Pulmonary Disease Phenotypes, Endotypes, and Biomarkers / S. Garudadri, et al.// Am Thorac Soc. – 2018 - Dec; - 15 (Suppl 4): - P. 234-238.
3. Prevention of exacerbations in chronic obstructive pulmonary disease: knowns and unknowns / A.Agusti [et al.] // J. COPD F.— 2014.— Vol.1(2). — P.166—184.
4. Vyortkin A. L. Pacient s khronicheskoĭ obstruktivnoĭ bolezn'ju legkikh na prieme u terapevta (chast' I) [A patient with chronic obstructive pulmonary disease at a therapist's appointment (part I)] / A. L. Vyortkin, E. A. Prokhorovich // Ambulatornyjj priem [Outpatient appointment]. - 2017. - Vol. 3. - № 1 (7). - pp. 48-56 [in Russian]
5. Bochkov N. P. Klinicheskaja genetika: uchebnik [Clinical genetics: a textbook] / N. P. Bochkov, V. P. Puzyrev, A. Smirnikhina/ - 4th ed., revised and expanded-Moscow: GEOTAR-Media, 2011. - 592 p - ISBN 978-5-9704-1683-9 [in Russian]
6. Kosyakova N. I. Kliniko-funkcional'nye osobennosti i markery sistemnogo vospalenija pri khronicheskoĭ obstruktivnoĭ bolezni legkikh s chastymi obostrenijami. Sovremennye problemy nauki i obrazovanija [Clinical and functional features and markers of systemic inflammation in chronic obstructive pulmonary disease with frequent exacerbations. Modern problems of science and education] / N. I. Kosyakova, S. V. Grachev, I. R. Prokhorenko // Pul'monologija [Pulmonology]-2021. - No. 2. - p. 167 [in Russian]
7. Makarevich A. E. K probleme klinicheskikh fenotipov khronicheskoĭ obstruktivnoĭ bolezni legkikh [On the problem of clinical phenotypes of chronic obstructive pulmonary disease] / A. E. Makarevich // Pul'monologija [Pulmonology]. - 2016. - Vol. 5. - No. 3 (19) - pp. 57-67 [in Russian]
8. Nikitin V. A. Kliniko-morfologicheskie podkhody k formirovaniju osnovnykh fenotipov khronicheskojj obstruktivnojj bolezni legkikh i ikh differencirovannaja terapija. Sistemnyjj analiz i upravlenie v biomedicinskikh sistemakh [Clinical and morphological approaches to the formation of the main phenotypes of chronic obstructive pulmonary disease and their differentiated therapy. System analysis and management in biomedical systems] / V. A. Nikitin. - 2017. - Vol. 16. - No. 1. - 75-78 [in Russian]
9. Oganyan M. Ehkologicheskaja medicina. Budushhee nachinaetsja segodnja [Environmental medicine. The future begins today] / M. Oganyan, V. Oganyan // AST. ISBN: 978-5-17-113665-9. 2020. - 496 p. [in Russian]
10. Rekomendacii KhOBL [COPD recommendations], 2018 [in Russian]
11. Trofimenko I. N. Klinicheskaja kharakteristika ehozinofil'nogo fenotipa khronicheskoĭ obstruktivnoĭ bolezni legkikh [Clinical characteristics of the eosinophilic phenotype of chronic obstructive pulmonary disease] / I. N. Trofimenko, A. Chernyak // Farmateka -2017. - № 4 (337). - pp. 10-15 [in Russian]
12. Trushchenko N. V. Fenotip khronicheskojj obstruktivnojj bolezni legkikh – put' k personificirovannojj terapii [The phenotype of chronic obstructive pulmonary disease – the path to personalized therapy] / N. V. Trushchenko, M. I. Sopova, I. Sopova // - Prakticheskaja pul'monologija [Practical pulmonology]. - 2019. - No. 3. - pp. 32-39 [in Russian]
13. Ushkalova, V. N. Kontrol' perekisnogo okislenija lipidov [Control of lipid peroxidation ] / V. N. Ushkalova, N. V. Ioanidis, G. D. Kadochnikova, et al. // - Novosibirsk: Publishing House of Novosibirsk University, 1993 – 182 p. [in Russian]
14. Arkhipov V. V. Chastota vstrechaemosti otdel'nykh fenotipov khronicheskojj obstruktivnojj bolezni legkikh v Rossijjskojj Federacii, ikh kharakteristiki i podkhody k lecheniju [The frequency of occurrence of individual phenotypes of chronic obstructive pulmonary disease in the Russian Federation, their characteristics and approaches to treatment] / V. Arkhipov, D. E. Arkhipova, E. Yu. Stukalina, et al. // Prakticheskaja pul'monologija [Practical pulmonology]. — 2016.— No 3.— pp.20—25 [in Russian]
15. Shestovitsky V. A. Citooksidantnye kharakteristiki mestnogo fagocitarno-kletochnogo immuniteta v stadii tjazhelogo obostrenija pri klinicheskikh fenotipakh khronicheskoĭ obstruktivnoĭ bolezni legkikh [Cytooxidant characteristics of local phagocytic-cellular immunity in the stage of severe exacerbation in clinical phenotypes of chronic obstructive pulmonary disease] / V. A. Shestovitsky, Yu. I. Grinstein, A.V. Maksimova // Pulmonologiya [Pulmonology]. - 2017. - Vol. 27. - No. 4. - pp. 478-483 [in Russian]
16. Yashin, A. Ya. Inzhekcionno-protochnaja sistema s amperometricheskim detektorom dlja selektivnogo opredelenija antioksidantov v pishhevykh produktakh i napitkakh [Injection-flow system with an amperometric detector for the selective determination of antioxidants in food and beverages] / A. Ya. Yashin // [Russian Chemistry Journal]. - 2008. - Vol. LII. – № 2. – pp. 130–135 [in Russian]