REGULATION OF BIOLOGICAL RHYTHMS. MODERN METHODS OF DESYNCHRONOSES CORRECTION

РЕГУЛЯЦИЯ БИОЛОГИЧЕСКИХ РИТМОВ. СОВРЕМЕННЫЕ СПОСОБЫ КОРРЕКЦИИ ДЕСИНХРОНОЗОВ

Обзорная статья

Бобок М.Н.^1, *, Краснюк И.И. ², Козлова Ж. М.³

² ORCID  0000-0001-8557-8829;

³ ORCID  0000-0003-1525-732X;

^{1, 2, 3} Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Россия

* Корреспондирующий автор (aganusya1[at]yandex.ru)

Аннотация

Нарушения биологических ритмов организма возникают при рассогласовании его внутренних ритмов. Причинами этого рассогласования могут быть как патология систем или органов, так и трансмеридианные перелеты, работа в ночное время. В свою очередь, нарушение естественной структуры биоритмов (десинхроноз) приводит к дальнейшему нарушению процесса адаптации организма. Десинхроноз проявляется нарушением сна, головной болью, дневной сонливостью, снижением работоспособности, снижением резистентности организма и др.

Ключевые слова: растительные адаптогены, технология лекарств, биологические ритмы, мелатонин, лечение десинхронозов.

REGULATION OF BIOLOGICAL RHYTHMS. MODERN METHODS OF DESYNCHRONOSES CORRECTION

Review article

Bobok M.N.^1, *, Krasnyuk I.I. ², Kozlova Zh. M.³

² ORCID  0000-0001-8557-8829;

³ ORCID  0000-0003-1525-732X;

^{1, 2, 3} I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of Russia (Sechenov University), Moscow, Russia

* Corresponding author (aganusya1[at]yandex.ru)

Abstract

Violations of the biological rhythms of the body occur because of the mismatch of its internal rhythms. The reasons for this mismatch can be both the pathology of the systems or organs, as well as transmeridian flights, or night shifts at work. In turn, the violation of the natural structure of biorhythms (desynchronosis) leads to further violations of the body’s adaptation process. Desynchronosis is manifested in sleep disturbance, headaches, daytime drowsiness, decreased performance, decreased body resistance, etc.

Keywords: plant adaptogens, medicine technology, biological rhythms, melatonin, treatment of desynchronosis.

Введение

Биологические ритмы (биоритмы) являются важным инструментом, выработанным природой у живых организмов для выживания и оптимального функционирования. Под биоритмами понимают периодически повторяющиеся через равные промежутки времени физиологические процессы, отличающиеся интенсивностью и сложностью вовлекаемых структур.

Основными параметрами биоритмов (рисунок 1) являются: период - расстояние во времени между двумя последовательными пиками (или впадинами и т.д.) повторяющейся волны) ; акрофаза - точка времени при котором наступает пик ритма; батифаза - точка времени при котором наступает минимальное значение; мезор - среднее значение изучаемого циркадного ритма; амплитуда - разница между пиком (или впадиной) и средним значением волны [8].

Сложное взаимодействие биоритмов имеет внутреннюю и внешнюю регуляцию. Внутренняя регуляция биоритмов связана с функционированием внутренних биологических часов.

Рис. 1 – Основные параметры биоритмов

 

Согласно современным представлениям, организм обладает биологическими часами трех уровней [2].

1-ый уровень связан с деятельностью шишковидной железы. Физиологический контроль эндокринной функции шишковидной железы выполняется в значительной мере световым режимом. Деятельность шишковидной железы имеет четко выраженную циклическую динамику: она активно воздействует на указанные органы внутренней секреции днем и слабее – ночью.

Секреторные клетки шишковидной железы выделяют в кровь гормон мелатонин (N-ацетил-5-метокситриптамин), синтезируемый из серотонина, который, в свою очередь, синтезируется из аминокислоты триптофана, поступающей с едой. Мелатонин, обладающий амфифильными свойствами, быстро диффундирует через биологические мембраны и принимает участие во многих регуляторных процессов, таких как: биологические ритмы, кишечные рефлексы, защита от воспаления, метаболизм и репродукция [9].

2-ой уровень биологических часов связан с супраоптической частью (а именно с супрахизматическим ядром) гипоталамуса, который при поддержке субкомиссурального тела образует связи с шишковидной железой. При помощи данной связи шишковидная железа улавливает сигналы от гипоталамуса и содействует регулировке биоритмов.

3-ий уровень биологических часов связан с деятельностью клеточных мембран. «Концепция биологических мембран», в согласовании с которой цикличным характером наблюдаемых процессов определяется состоянием липидно-белковых мембран и их проницаемостью для ионов калия. Мембранные структуры клетки, наделенные рецепторными свойствами, производит контроль биоритмов, связанны с фотопериодизмом и воздействием температурных факторов.

Разрушение шишковидной железы или же ее связей со зрительным нервом, а также супраоптической части гипоталамуса приводит к нарушению многих биоритмов. Получая ежедневную информацию о времени, шишковидная железа действует как биологические часы.

Внешнее регулирование биоритмов связано с вращением Земли вокруг своей оси, сменой дня и ночи, с движением Земли по околосолнечной орбите, с солнечной активностью и переменами в магнитном поле Земли.

Основная часть

Десинхроноз – (де- + греч. synchronismos совпадение по времени, одновременность + -оз) болезненное состояние, вызванное десинхронизацией биоритмов и проявляющееся нарушением сна, аппетита, снижением работоспособности [12].

В медицинской литературе также можно встретить синонимы десинхроноза: джетлаг, при трансмеридианном перелете (или авиапутешествиях), трансмеридианный дисхронизм [20]. В различных мировых источниках встречается описание данного заболевания, например, на официальном сайте всемирной организации здравоохранения, десинхроноз представлен термином «jet lag» [21]. В Международной классификации болезней 10 пересмотра (МКБ-10) десинхроноз совместно со всеми циркадианными расстройствами сна отнесен к группе «Нарушения цикличности и бодрствования» (код G47.2) [16]. В Международной классификации расстройств сна этой проблеме уделено большее внимание, и десинхроноз выделен в отдельную нозологию (код 307.45-0) [20].

Основу десинхроноза составляет внешний и внутренний десинхроноз. Внешний десинхроноз связан с дискоординацией существующих в норме периодов и фаз ритмов организма во внешней.

Внутренний десинхроноз, в свою очередь связан с фазовым соотношением ритмов внутри организма. Суть внутреннего десинхроноза заключается в рассогласовании фаз суточных ритмов организма. Такая способность была выявлена во время экспериментов по изучению циркадианных ритмов [7].

Десинхронозы делятся на острые и хронические (открытые и скрытые) [20].

Нет систематических данных о воздействии иных предрасполагающих факторов на развитие десинхроноза, но некоторые исследования показывают, что люди старше 50 лет чаще испытывают это состояние, чем молодые [4]. Связанно это с нарушениями функции антиоксидантной системы, вегетативной нервной системы, органов пищеварения, гипофункцией эндокринных желез, повышенного порога чувствительности, ослабленных сенсорных органов, иммунной системы, разнообразных метаболических процессов и т.д. Точной связи с полом и наследственными факторами выявлено не было [20].

Для большинства людей этот синдром является случайным незначительным неудобством, которое может проявляться в самоограничении повседневной деятельности, со скрытыми симптомами на третий день после полета. Адаптация сроков физиологических функций, может занять восемь и более дней.

Вопросы хронобиологии, гомеостаза, адаптации и десинхроноза так взаимосвязаны, что их всесторонний анализ возможен только в комплексе.

Среди подходов, улучшающих адаптацию при десинхронозе различают нелекарственные и лекарственные способы лечения.

Нелекарственные способы коррекции десинхроноза

- Соблюдение режима сон-бодрствование и режима активность-отдых;

- Закаливание, физическая активность, времяпровождение на свежем воздухе;

- Световая терапия, электросон, синусоидальные модулированные токи, нейромышечная электростимуляция [15].

Лекарственные способы коррекции десинхроноза

Беря во внимание роль шишковидной железы в центральной регуляции суточных ритмов организма, в качестве синхронизирующих веществ могут использоваться препараты на основе мелатонина, его метаболитов, а также другие биологически активные вещества, продуцируемые шишковидной железой и так или иначе участвующие в центральной регуляции суточных биоритмов организма.

Чаще всего мелатонин назначается врачами как легкое снотворное средство и рекомендуется перед длительными перелетами. Мелатонин, как правило, неплохо переносится пациентами. Эффективность и безопасность мелатонина у больных с нарушениями сна была изучена на базе нескольких ведущих российских медицинских учреждений. Среди них ПМГМУ им. И. М. Сеченова (кафедра нервных болезней ФППО, отделение медицины сна), РМАПО (кафедра неврологии) [5].

Синхронизирующее действие на организм оказывают и соли лития, обладающие антидепрессивными свойствами [10]. Применение препаратов на основе янтарной кислоты и витаминов групп А (ретинол), Е (токоферол) и В (метилкобаламин и пиридоксин), позволяет устранять воздействие десинхронозов и патологических адаптационных реакций за счет уменьшения процесса перекисного окисления липидов [14].

В медицинской практике из всего ассортимента лекарственных средств для коррекции десинхронозов, широко используются адаптогены растительного происхождения [13].

Принцип снижения растительными адаптогенами стресс-реакции заключается в стабилизации всех систем организма, подвергающихся воздействию стресса (рисунок 2).

 

Рис. 2 – Типичная схема реакции адаптации после приема адаптогенов

 

Механизм действия разнообразен и полностью не изучен до конца [11]. Однако, одним из основных механизмов действия является перевод биохимических реакций на более экономичные пути, где гликозиды активируют фермент глюкозо-6-фосфотрансферазу, который помогает мышечным, нервным тканям и иммунным клеткам получить больше энергии и продлевать стадию адаптации к стрессу [3].

Адаптогены воздействуют на клеточный метаболизм, что приводит к адаптивной перестройке функций органов, систем и организма в целом (рисунок 3) [11].

Рис. 3 – Предполагаемый механизм адаптационной перестройки организма под влиянием адаптогенов [по: Е. Я. Каплан и др., 1990]

 

Адаптогены могут оказывать действие на внеклеточные регуляторные системы – центральную нервную систему (путь 1) и эндокринную систему (путь 2), а также напрямую модулировать их чувствительность к действию нейротрансмиттеров и гормонов (путь 3). Механизм действия адаптогенов происходит в тканях таким образом, что гипофиз-адреналовая система функционирует с меньшим напряжением и стресс-реакция становится излишней или менее необходимой [1].

Поскольку многие адаптогены являются редокс-активными соединениями и обладают антиокислительными свойствами, они способны напрямую воздействовать на мембрану клетки (путь 4), повышая стабильность, изменяя ее селективную проницаемость и активность связанных ферментов, а также активизировать разного рода внутриклеточные системы (путь 5 и 6) и пополнять эндогенный фонд антиокислительной системы.

За относительно короткий срок набор фармакологических препаратов, в той или иной степени обладающих адаптогенным действием, расширился (таблица 1).

 

Таблица 1 – Растения, описанные в литературе как адаптогены*

Растение	Семейство
Акантопанакс сидячецветковый - Acanthopanax sessiliflorum Rupr. et Maxim	Аралиевые
Альбиция ленкоранская - Albizia julibrissin	Бобовые
Аралия высокая, сердцевидная, маньчжурская - Aralia elata (Rupr. et Maxim); A. cordata, A. manshurica (Rupr. et Maxim)**	Аралиевые
Бадан толстолистный - Bergenia crassifolia	Камнеломковые
Базилик священный - Ocimum sanctum	Яснотковые
Бакопа Моньери - Bacopa monnieri	Подорожниковые
Бриония белая - Bryonia alba L.**	Тыквенные
Бутея односемянная - Butea monosperma	Бобовые
Витания снотворная - Withania somnifera	Пасленовые
Гарциния кола - Garcinia kola	Клузиевые
Гинкго двулопастный - Ginkgo biloba	Гинкговые
Евгения гвоздичная - Eugenia caryophyllus	Миртовые
Женьшень - Panax ginseng**	Аралиевые
Заманиха высокая - Oplopanax elatus	Аралиевые
Зверобой продырявленный - Hypericum perforatum	Зверобойные

 

Окончание табл. 1 – Растения, описанные в литературе как адаптогены

Растение	Семейство
Имбирь аптечный - Zingiber officinale	Имбирные
Калопанакс семилопастной – Kalopanax septemlobus	Аралиевые
Камелия китайская - Camellia sinensis	Чайные
Клитория тройчатая - Clitoria ternatea	Бобовые
Княжик сибирский - Atragene sibirica	Лютиковые
Кодонопсис мелковолосистый - Codonopsis pilosula	Колокольчиковые
Кордицепс китайский - Cordyceps sinisis	Пиреномицеты
Корень сумы - Pfaffia paniculata	Амарантовые
Куркулиго орхидеевидное - Curculigo orchioides	Лилейные
Куркума длинная - Curcuma longa	Имбирные
Левзея сафлоровидная – Rhaponticum carthamoídes	Астровые
Лимонник китайский - Schisandra chinensis**	Магнолиевые
Мелия персидская - Azadirachta indica	Мелиевые
Момордика харанция - Momordica charantia	Тыквенные
Нут бараний - Cicer arietinum	Бобовые
Облепиха крушиновидная - Hippophae rhamnoides	Лоховые
Падуб парагвайский - Illex paraguariensis	Падубовые
Полисциас папоротниколистный – Poliscias filicifolia	Аралиевые
Родиола розовая - Rhodiola rosea L.**	Толстянковые
Секуринега полукустарниковая – Securinega suffruticosa	Молочайные
Сида сердцелистная - Sida cordifolia	Мальвовые
Спаржа кистевидная – Asparagus racemosus	Лилейные
Стеркулия платанолистная - Sterculia plantanifolia L.	Стеркулиевые
Терминалия Чебула - Terminalia chebula	Комбретовые
Тиноспора сердцелистная - Tinospora Cordifolia	Луносемянниковые
Трихопус индийский - Trichopus zeylanicus	Трихоподовые
Филлантус эмблика - Phyllanthus emblica	Молочайные
Цезальпиния бондук - Caesalpinia bonduc	Бобовые
Центелла азиатская - Centella asiatica	Зонтичные
Шелковица белая - Morus alba	Тутовые
Шлемник байкальский - Scutellaria baicalensis	Яснотковые
Эвкомия вязолистная - Eucommia ulmoides Oliv.	Эвкоммиевые
Эвольвулус алзиновидный - Evolvulus alsinoides L.	Вьюнковые
Эклипта белая - Eclipta alba	Астровые
Элеутерококк колючий - Eleutherococcus senticosus (Rupr. et Maxim)**	Аралиевые
Эхинацея пурпурная – Echinacea purpurea L.	Астровые
Якорцы стелющиеся - Tribulus terristris	Парнолистниковые

Примечание: * по Panossian A. 1999; Mendes F.R. 2007; Ishaque S 2012; ** - растение с хорошо зарекомендованными по литератутрным данным свойствами адаптогена растительного происхождения

 

Эффекты действия растительных адаптогенов зависят от времени суток и сезона их применения, дозы и исходного состояния нервной системы [6].

Заключение

Биологические часы играют решающую роль во многих процессах организма, таких как цикл сна-бодрствования, секреция гормонов, гомеостаз уровня глюкозы и регуляция температуры тела. Десинхронизация биологических ритмов может приводить к различным заболеваниям, таким как рак, сердечно-сосудистые заболевания, депрессия, ожирение и метаболический синдром.

Из всего ассортимента средств для лечения десинхронозов, наиболее перспективными являются адаптогены растительного происхождения. Они являются очень важной группой средств для коррекции десинхронозов у лиц не только испытывающих нарушения биологических ритмов при трансмеридианных перелетах или у людей со сменным графиком работы, но и для пожилых лиц, у которых в процессе старения во временной организации биологических процессов происходят комплексные изменения. 

Конфликт интересов «Не указан».

Conflict of Interest «None declared»

Список литературы / References*

1. Бальхаев, И.М. Влияние фитоадаптогена «полифитотон» на структуру надпочечников белых крыс при иммобилизационном стрессе / И.М. Бальхаев, И.К. Шантанова, К.С. Иванова, Л.Н. Лоншакова // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. – 2011. – №1-2. – С.142-144
2. Билибин, Д.П. Частная патологическая физиология. Электронный курс / Д.П. Билибин, В.А. Фролов,. - М.: Практическая медицина, 2007 г
3. Васильченко, Г.С. Сексопатология. Справочник. / Под ред. Васильченко Г.С. М.: Медицина –1991. – С.576
4. Губин, Д.Г. Возрастной десинхроноз: фундаментальные и прикладные аспекты / Д.Г.Губин // Тюменский медицинский журнал. – 2014. – №2. – С.66-68
5. Датиева, В.К. Перспективы применения мелатонина в клинической практике / В.К. Датиева, Е.Е. Васенина, О.С. Левин // СТПН. – 2013. – №1. – С.47-51
6. Датиева, Ф.С., Сезонная динамика показателей гемостаза и микроциркуляции при экспериментальной ожоговой травме на фоне коррекции комплексными фитоадаптогенами / Датиева, Ф.С., Хетагурова, Л.Г., Урумова, Л.Т. // Современные проблемы науки и образования. – 2014. – №6. – С.1121
7. Доскин, В.А., Обзорная информация / Доскин, В.А., Лаврентьева, Н.А // Медицина и здравоохранение. - М.: Медицина.- 1985.- Вып. 2.- 81 с
8. Ежов, С.Н. Основные концепции биоритмологии / С.Н.Ежов // Вестник ТГЭУ. – 2008. – №2. – С.104-121
9. Задумина, Е.В. Хронофармакологические аспекты влияния препарата "Мелаксен®" (мелатонин) на физиологические показатели у лиц пожилого и старческого возраста: дис… канд. мед. наук : 14.00.25 / Задумина, Елена Викторовна. – Тюмень, 2005. – 136 с.
10. Заславская, Р.М., Хронофармакология и хрономедицина как новый методологический подход к оптимизации лечения / Заславская, Р.М., Васькова, Л.Б., Болсуновская Ю.Р. // Пространство и Время. – 2012. – №1. – С.195-198
11. Каплан, Е.Я. Оптимизация адаптивных процессов организма / Е.Я.Каплан, О.Д. Цыренжапова, Л.Н. Шантанова. – М.: Наука, 1990. – 94 с.
12. Машковский, М.Д. Лекарственные средства - 15-е изд. – М.: Новая Волна, 2005. – 1164 с
13. Речкалов, А.В. Врачебно-педагогический контроль в физической культуре и спорте: монография / А.В. Речкалов, Д.А. Корюкин. Курган: Издательство Курганского государственного университета, 2011. – 227 с.
14. Симонян, Е.В. Влияние новых лекарственных форм кислоты янтарной на процессы свободнорадикального окисления / Е.В. Симонян, Ю.В. Шикова // Успехи современного естествознания. – 2014. – №12-3. – С.231-234
15. Шурлыгина, А.В. Основные принципы хронотерапии, Методическое пособие. - Новосибирск: НГУ, 2002. - 46 с
16. International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems / WHO. - 10th ed. – Geneva: World Health Organization, 1994
17. Ishaque, S. Rhodiola rosea for physical and mental fatigue: a systematic review / S. Ishaque, L. Shamseer, C. Bukutu, S. Vohra // BMC Complementary and Alternative Medicine. – 2012. – Vol.12. – P.1-9
18. Mendes, F.R. Brazilian plants as possible adaptogens: an ethnopharmacological survey of books edited in Brazil / F.R. Mendes, E.A. Carlini // J Ethnopharmacol. – 2007. – Vol.109. – P.493-500
19. Panossian, A. Evidence-based efficacy of adaptogens in fatigue, and molecular mechanisms related to their stress-protective activity / A. Panossian, G. Wikman // Curr Clin Pharmacol. – 2009. – Vol.4. – P.198-219
20. AASM | American Academy of Sleep Medicine.The international classification of sleep disorders: diagnostic and coding manual, 2nd ed. // Westchester: American Academy of Sleep Medicine, 2005. – 293 p.
21. WHO | World Health Organization. URL: http://www.who.int/ith/mode_of_travel/jet_lag/en/ (дата обращения: 16.02.2019)

Список литературы на английском языке / References in English*

1. Balchev, I. M. the Influence of phytoadaptogens "palification" on the structure of adrenal gland of white rats under immobilization stress / I. M. Beljaev, I. K. Antanova, K. S. Ivanov, L. N. Lonshakova // Bulletin of East Siberian scientific center SB RAMS. – 2011. – №1-2. – P. 142-144. [in Russian]
2. Bilibin, D. P. Private pathological physiology. Electronic course / D. P. Bilibin, V. A. Frolov. - M.: Practical medicine, 2007 [in Russian]
3. Vasil'chenko, G. S. Sexual Pathology. Guide. / Ed. Vasilchenko G. S. M.: Medicine -1991. - P. 576 [in Russian]
4. Gubin, D. G. Age-related desynchronosis: fundamental and applied aspects / D. G. Gubin // Tyumen medical journal, 2014, no. 2, Pp. 66-68 [in Russian]
5. Datieva, V. K. Prospects for the use of melatonin in clinical practice / V. K. Datieva, E. E. Vasenina, O. S. Levin / / STPN. - 2013. - №1. - P. 47-51 [in Russian]
6. Datieva, F. S., Seasonal dynamics of hemostasis and microcirculation indicators in experimental burn injury against the background of correction with complex phytoadaptogens / Datieva, F. S., khetagurova, L. G., Urumova, L. T. / / Modern problems of science and education. - 2014. - №6. - P. 1121 [in Russian]
7. Doskin, V. A., Overview information / Doskin, V. A., Lavrentieva, N. A. / / Medicine and healthcare. - M.: Medicine.- 1985. - Issue 2. - 81 p. [in Russian]
8. Ezhov, S. N. Basic concepts of biorhythmology / S. N. Ezhov // Vestnik TSEU. - 2008. - №2. - P. 104-121 [in Russian]
9. Zaimina, E. V. Chronopharmacological aspects of the effect of the drug "Melaxen ® " (melatonin) on physiological indicators in the elderly and senile age: dis... candidate of medical Sciences : 14.00.25 / Zaimina, Elena Viktorovna. Tyumen, 2005, 136 p. [in Russian]
10. Zaslavskaya, R. M., Chronopharmacology and chronomedicine as a new methodological approach to optimizing treatment / Zaslavskaya, R. M., Vaskova, L. B., Bolsunovskaya, Yu.R. / / Space and Time. - 2012. - №1. - P. 195-198 [in Russian]
11. Kaplan, E. ya. Optimization of adaptive processes of the organism / E. Ya. Kaplan, O. D. Tsyrenzhapova, L. N. Shantanova. - Moscow: Nauka, 1990. - 94 p. [in Russian]
12. Mashkovsky, M. D. Medicinal products-15th ed. - Moscow: Novaya Volna, 2005. - 1164 p. [in Russian]
13. Rechkalov, A.V. Medical and pedagogical control in physical culture and sport: monograph / A.V. Rechkalov, D. A. Koryukin. Kurgan: Kurgan state University press, 2011. - 227 p. [in Russian]
14. Simonyan, E. V. Influence of new medicinal forms of succinic acid on the processes of free radical oxidation / E. V. Simonyan, Yu. V. Shikova // Advances in modern natural science. - 2014. - №12-3. - P. 231-234 [in Russian]
15. Shurlygina, A.V. Basic principles of chronotherapy, Methodological guide. - Novosibirsk: NSU, 2002. - 46 p [in Russian]
16. International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems / WHO. - 10th ed. – Geneva: World Health Organization, 1994
17. Ishaque, S. Rhodiola rosea for physical and mental fatigue: a systematic review / S. Ishaque, L. Shamseer, C. Bukutu, S. Vohra // BMC Complementary and Alternative Medicine. – 2012. – Vol.12. – P.1-9
18. Mendes, F.R. Brazilian plants as possible adaptogens: an ethnopharmacological survey of books edited in Brazil / F.R. Mendes, E.A. Carlini // J Ethnopharmacol. – 2007. – Vol.109. – P.493-500
19. Panossian, A. Evidence-based efficacy of adaptogens in fatigue, and molecular mechanisms related to their stress-protective activity / A. Panossian, G. Wikman // Curr Clin Pharmacol. – 2009. – Vol.4. – P.198-219
20. AASM | American Academy of Sleep Medicine.The international classification of sleep disorders: diagnostic and coding manual, 2nd ed. // Westchester: American Academy of Sleep Medicine, 2005. – 293 p.
21. WHO | World Health Organization.ы URL: http://www.who.int/ith/mode_of_travel/jet_lag/en/ (accessed: 16.02.2019)