ТРУДНОСТИ ДИАГНОСТИКИ СИНДРОМА DIGEORGE В ПРАКТИКЕ УЧАСТКОВОГО ВРАЧА ПЕДИАТРА

Бочарова К.А.

к.м.н., доцент кафедры внутренних болезней №2 ФГАОУ ВПО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»

Дьячкова А.В.

Тома Д.А.

ТРУДНОСТИ ДИАГНОСТИКИ СИНДРОМА DIGEORGE В ПРАКТИКЕ УЧАСТКОВОГО ВРАЧА ПЕДИАТРА

  Аннотация В статье отражены проблемы диагностики синдрома DiGeorge, встречающиеся в работе участкового врача педиатра, описаны этапы диагностики и рекомендованные методы исследования больных. В качестве примера приведен клинический случай с результатами исследований. Ключевые слова: первичный иммунодефицит, синдром DiGeorge, врожденные пороки сердца, диагностика. Key words: primary immunodeficiency, syndrome DiGeorge, congenital taint of the heart, diagnostics.   Синдром DiGeorge (DGS) относится к первичным иммунодефицитным состояния, имеющим конкретный генетический дефект, и классически включает конотрункальные пороки сердца в ассоциации с персистирующей гипокальцемией и дефектами клеточного звена иммунитета. Иммунодефицит при DGS является вторичным по отношению к более первазивному дефекту развития поля третьего и четвертого глоточного карманов, которые поражают паратиреоидные железы и тимус [2]. Распространенность этой хромосомной аномалии составляет, по крайней мере, 13 случаев на 100 000 живых родов, что делает ее наиболее частой генетической причиной врожденного порока сердца [1]. У большинства пациентов с DGS определяется 50% или менее от нормального количества Т-клеток и у 20% пациентов in vitro Т-клеточно пролиферативные реакции протекают менее, чем 50% от нормы. Некоторые иммунологи полагают, что диагноз DGS должен ограничиваться детьми с синдромом хромосомальной 22q11.2 делеции, у которых имеется менее, чем 500 клеток CD3+ Т-лимфоцитов на мм3. Некоторые исследователи полагают, что созревание Т-клеток у пациентов с DGS в норме и, что лимфопения напрямую связана с количественным уменьшением функциональной массы тимуса. Никакие лабораторные исследования или фенотипические маркеры не коррелируют в достаточной степени с имеющимися дефектами иммунной системы [5]. Обычно выраженность дефектов клеточного и гуморального звеньев иммунитета уменьшается с возрастом, и у многих детей вырабатываются нормальные количества функциональных Т-лимфоцитов к концу второго года жизни; однако, скорость, величина иммуннного восстановления непредсказуема и приблизительно у 5% пациентов с DGS имеются значительно сниженные количества Т-клеток и их функции, как результат аплазии тимуса; поэтому этим пациентам может потребоваться трансплантация костного мозга [3]. Основную диагностическую ценность имеют следующие 5 групп признаков:  врожденные пороки сердца (ВПС); гипоплазия (аплазия) тимуса; гипопаратиреоидизм; лицевой дизморфизм; расщелины неба, или пороки лицевого скелета [4]. Следует отметить, что процесс установления клинического диагноза DGS усложняется разнообразием проявлений синдрома, а также зависимостью клинической картины, от возраста пациента. В то же время чрезвычайно важным является само раннее установление диагноза, что обусловлено множественными осложнениями, которые могут возникнуть при ведении больного без учета наличия у него микроделеционого синдрома, задержки развития, которая нуждается в ранней коррекции, необходимостью проведения медико-генетического консультирование в семье [6,7]. Диагностическая значимость клинических проявлений синдрома микроделеции 22q11.2:

• Решающие критерии: конотрункальные пороки сердца (тетрада Фалло, общий артериальный ствол, дефект межжелудочковой перегородки (ДМЖП), в соединении с атрезией легочной артерии (ЛА) и др.), родители ребенка с синдромом микроделеции 22q11.2.
• Основные критерии: характерные лицевые аномалии, задержка умственного развития, сложности в учебе, расщелины неба, пороки развития лицевого скелета, нарушение глотания, гипокальциемия, иммунодефицит или гипоплазия тимуса.
• Вспомогательные критерии: длинные, тонкие пальцы и кисти, низкий рост, гипотония, пороки почек, психические (особенно биполярные) расстройства, наличие в родословной случаев ВПС [6].

Предварительный клинический диагноз DGS устанавливается в тех случаях, когда пациент имеет:  один из двух решающих критериев; два и больше основных критериев; один основной и один вспомогательный критерий. При подозрении на наличие у пациента синдрома микроделеции 22q11.2 необходимо провести следующий перечень исследований:  ЭХО-КГ; УЗИ вилочковой железы; иммуннограму; исследование уровня кальция крови; исследование уровня паратгормона; УЗИ почек; консультация офтальмолога; консультация оториноларинголога и челюстно-лицевого хирурга для оценки состояния твердого и мягкого неба; консультация детского психолога и невропатолога (первое исследование рекомендуется в возрасте одного года); молекулярно–цитогенетическое исследование, для подтверждения диагноза [1]. Дифференциальный диагноз необходимо проводить с синдромом Гольденхара, синдромом Эдвардса, диабетической эмбриопатией, фетальным алкогольным синдромом, синдромом Цельвегера. Установление диагноза DGS требует подтверждения с помощью поэтапного цитогенетического анализа: 1 этап – прометафазный анализ с выявлением, видимых в световой микроскоп делеций хромосомы 22 (до 10% всех случаев); 2   этап - FISH для исследования хромосомы 22 [3]. Селективный скрининг на наличие DGS с использованием FISH исследования необходимо проводить среди следующих  групп: пациенты с комбинированными пороками сердца, особенно с дефектами конотрункального участка; пациенты, которые имеют сочетание врожденных пороков сердца с расщелинами неба; пациенты, у которых имеется врожденный порок сердца в сочетании с судорожным синдромом или гипоплазией тимуса; пациенты с изолированным несрастанием неба без расщелины губы [7,8]. Клинический случай. Анамнез жизни: Мальчик Д., 2005 г.р. Ребенок от первой беременности, протекавшей на фоне угрозы прерывания, кольпитов, роды 1 оперативные – кесарево сечение на сроке 39-40 недель. При рождении масса тела 3090 г, длина 51 см, оценка по шкале Апгар 5/7. Выписан с диагнозом: асфиксия II степени гипоксическо-травматического генеза. В последующем наблюдался у невролога с диагнозом: энцефалопатия, синдром двигательных нарушений, задержка психомоторного развития. В настояющее время наблюдается у невролога с диагнозом ЗППР. Вакцинирован по возрасту. Аллергоанамнез не отягощен. Анамнез заболевания: до поступления в дет.сад ребенок болел не часто, с 2010 г.после оформления стал часто болеть ОРВИ, сопровождающийся затяжным кашлем (по данным амбулаторной карты – сохраняющийся нейтрофилез при нормальных уровнях лейкоцитов и СОЭ). В декабре 2010 г.появились жалобы на повышении температуры, боли в животе, сухой кашель. Проводилось амбулаторное лечение. В последующем неоднакратно отмечались боли в правом коленном суставе. В феврале 2011 г.появились жалобы на повышение температуры и  на сильные боли в животе. Для исключения «острого живота» был госпитализирован в хирургичекое отделение, где хирургическая патология была исключена. Было выявлено увелечение лимфоузлов средостения, спленомегалия. При обследовании было обращено внимание на изменение в легких: при рентгенологическом исследовании в виде сетчатости., на кт уплотнение легочной ткани по типу «матового стекла». Переведен в гематологическое отделение: в миелограмме костный мозг клеточный, полиморфный; на КТ грудной клетки с обеих сторон диффузно определяется разнокалибренные уплотнения легочной ткани с нечеткими контурами, неправильной формы до 16 мм, расположенные субплеврально. Проба Манту отриц. Проведена правосторонняя торакотомия, клиновидная резекция средней доли правого легкого, биопсия лимфоузла нижней доли. По данным гистологического исследования: полиморфная картина диффузных воспалительных изменений с участками острого обструктивного бронхиолита, участками с преоблоданием констриктивных изменений бронхиол и мелких бронхов за счет густого лимфоидного инфильтрата и гиперплированных фолликулов, участков клеточного фиброза, обильныи количество гистиоцитов с наличием многоядерных форм. Распределение CD+3 клеточного и CD20+ клеточного компонентов, пролиферативной активности и CD68+ гистиоцитов, соответствует реактивному характеру изменений. По морфологической картине – диффузный панбронхиолит с преобладанием констриктивного компонента. Ребенок был выписан с диагнозом интерстициальной пневмонии, вкачестве базисной терапии назначены системные кортикостероиды – метипред 8 мг /сут. На фоне проводимой терапии, по данным контрольного проведения КТ легких сохранялись выявленные ранее изменения по типу «матового стекла», однако их локализация менялась. Периодически в легких выслушивались непостоянные хрипы с обеих сторон. На фоне снижения дозы метипреда появился сухой кашель, расцененный как ухадшение состояния и доза метипреда увеличена до 24 мг/сут (6 таб/сут). На увелечение дозы появились побочные эффекты в виде повышения возбудимости, агрессивности. С июня 2012 г.месяц находился на лечении в отделении пульмонологии с диагнозом:     Интерстициальная               пневмония. Первичное иммунодефицитное состояние: ОВИН? Аллергический ринит, ремиссия. Хронический компенсированный тонзиллит. OU- смешанный астигматизм прямого типа. Амблиопия средней степени. Задержка психоречевого развития? ОНР II? При обследовании: ОАК, СРБ - в норме, по данным иммунологического исследования: выраженное снижение IgG 2,68г/л, умеренное снижение IgM 0,37г/л, отсутствие IgA, CD3+CD4-CD8- 1,45%, тенденция к лимфопении 1820/мкл за счет Т-клеток (CD4+ 601/мкл, CD8+ 528/мкл), гормоны щитовидной железы в норме, по данным ФВД - легкое снижение вентиляции проксимальных бронхов, по ЭХО-КГ признаков пороков сердца не выявлено, ПМК, дилатация правого желудочка (18,3мм - норма до 14мм), легочной артерии (23,9мм). Давление в легочной артерии 17MMHg, диаскинтест отриц. По данным рентгенограммы грудной клетки: признаки обструктивного синдрома, интерстициального отека. По данным КТ грудной клетки: КТ-признаки бронхита. КТ- семиотика бронхопневмонии, возможно, специфического генеза; нельзя исключить наличия инфекционного бронхиолита. Очаговые уплотнения правого легкого. Количественное увеличение средостенных, в т.ч., корневых и подмышечных л/у. Умеренная сепарация листков перикарда. Осмотрен фтизиатром:          данных за туберкулезную инфекцию нет. В отделении проводилась ингаляционная (пульмикорт 500мкг/сут, беродуал), а/б (зиннат, сумамед) терапия, продолжено снижение метипреда. В конце августа 2012г.госпитализирован в отделение иммунопатологии для дальнейшего обследования и определения тактики лечения. При поступлении доза метипреда составляет 2мг. Объективно: Состояние ближе к удовлетворительному. Не лихорадит. Кожные покровы бледно-розовые, чистые. Зев не гиперемирован. В легких дыхание жесткое, хрипов нет. Тоны сердца звучные, ритмичные. ЧСС 100 в мин. Живот мягкий, безболезненный. Печень +2см, селезенка +1,5см. Лабораторно-инструментальные исследования: молекулярно-генетическое исследование (делеция 22 хромосомы) – в работе,иммунологическое исследование – снижение IgG, IgM, отсутствие IgA.получает лечение: метипред ½ табл/сут.с постепенной отменой, вифенд, гамунекс 10 г в/в, панангин,  диакарб,  аскорутин, глицин. После проведенного клинического осмотра, обследования у ребенка имеет место быть диагноз : первичный иммунодефицит: синдром делеции 22 хромосомы (синдром и Джорджи) ?. молекулярно генетическое исслеование в работе. Учитывая возможность грибкового поражения (субплеврально расположенные очаги), назначена противогрибковая терапия. По жизненным показаниям ребенок нуждается в проведении регулярной заместительной терапии препаратами иммуноглобулинов для в/в ведения в дозе 0,4 г/кг массы тела 1 раз в месяц, что составляет 10г.

Список использованных источников:

1. Бочков Н.П. Клиническая генетика. Учебник для вузов.- М. – ГЭОТАР-МЕД, 2010.- 448 с.
2. Ворсанова С.Г., Юров Ю.Б., Чернышов В.Н. Хромосомные синдромы и аномалии. Классификация и номенклатура.- Ростов-на-Дону, 1999.- 191 с.
3. Зерова Т.Е. та інші. Переваги молекулярно–цитогенетичних методів в діагностиці деяких хромосомних хвороб, які пов’язані з вродженими вадами серця (на прикладі CATCH22) //Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім. П.Л. Шупіка. 10 видання (2).- Київ, 2000.- С.396-402.
4. Садлер Т.В. Медична ембріологія за Лангманом. Львів: Наутілус, 2001. – 550 с., 410 іл.
5. Gottlieb C, Li Z, Uzel G, Nussenblatt RB, Sen HN. Uveitis in DiGeorge syndrome: a case of autoimmune ocular inflammation in a patient with deletion 22q11.2. Ophthalmic Genet. Mar 2010
6. Staple L, Andrews T, McDonald-McGinn D, Zackai E, Sullivan KE. Allergies in patients with chromosome 22q11.2 deletion syndrome (DiGeorge syndrome/velocardiofacial syndrome) and patients with chronic granulomatous disease. Pediatr Allergy Immunol. May 2005;
7. Kaminsky, E. B., Kaul, V., Paschall, J., Church, D. M., Bunke, B., Kunig, D., Moreno-De-Luca, D., Moreno-De-Luca, A., Mulle, J. G., Warren, S. T., Richard, G., Compton, J. G., and 22 others. An evidence-based approach to establish the functional and clinical significance of copy number variants in intellectual and developmental disabilities. Med. 13: 777-784, 2011.
8. Lindsay E.A. Chromosomal microdeletions: dissecting del22q11 syndrome. Nat Rev Genet 2001; 2: 858-868.