Molecular docking of curcumin: searching for high-affinity conformations to increase bioavailability

Фармацевтическая промышленность активно исследует инновационные методы разработки лекарственных средств для улучшения их эффективности и безопасности. Одним из таких методов является виртуальный скрининг и молекулярный докинг, которые позволяют быстро и эффективно оценивать потенциальные лекарственные соединения на уровне молекулярного взаимодействия. Куркумин, выделяемый из корня Curcuma longa, обладает широким спектром биологических активностей, включая антиоксидантные, противовоспалительные и противораковые свойства

Целью данной научной работы явилось исследование молекулярного взаимодействия лиганда куркумина и лиганда лизофосфатидилхолина с ферментом CYP3A4 в качестве рецептора. Исследования направлены на повышение биодоступности куркумина, что, в свою очередь, может улучшить его клиническую эффективность. В частности, мы сосредоточимся на использовании молекулярного докинга для моделирования взаимодействий куркумина с ферментом CYP3A4, который играет ключевую роль в метаболизме куркумина в организме. Актуальность данного исследования обусловлена необходимостью решения проблемы низкой биодоступности куркумина, что ограничивает его применение в клинической практике. Учитывая широкие терапевтические возможности куркумина, важно разработать методы, которые позволят максимально использовать его потенциал

Для выполнения данного научного исследования использовались методы виртуального скрининга и молекулярного докинга, основанные на использовании программного обеспечения AutoDock Vina. Были проведены следующие этапы:

1. Контент-анализ: сбор и обзор литературных данных по текущей тематике исследования, включая фармакологические эффекты куркумина и его метаболизм

2. Подготовка химических соединений: использование баз данных PubChem и RCSB для получения трехмерных структур исследуемых соединений в формате SDF

3. Конвертация форматов: использование веб-приложения OpenBabel для преобразования файлов форматов в PDBQT, необходимый для AutoDock Vina

4. Молекулярный докинг: проведение молекулярного докинга куркумина и лизофосфатидилхолина с ферментом CYP3A4 для оценки стабильности образующихся комплексов

В ходе ряда клинических исследований были получены данные, подтверждающие положительное влияние куркумина на различные метаболические и воспалительные показатели у пациентов с хроническими заболеваниями. В частности, было показано, что куркумин может улучшать метаболизм глюкозы и липидов, повышать чувствительность к инсулину и снижать его резистентность, а также уменьшать интенсивность окислительного стресса и воспалительных процессов​​. Однако для достижения клинически значимых эффектов часто требуются дозы куркумина, значительно превышающие допустимые уровни потребления в составе биологически активных добавок (БАД) и специализированных пищевых продуктов

[8]

. Проблема низкой биодоступности куркумина остаётся актуальной, несмотря на многочисленные исследования и разработки в этой области. Низкая растворимость куркумина в воде и его быстрая метаболическая деградация в организме приводят к тому, что большая часть перорально введённого куркумина не всасывается и выводится с калом. Для преодоления этих ограничений применяются различные технологические приёмы, такие как инкапсуляция куркумина в наночастицы, создание олеогелей и использование адъювантов. На растворимость и абсорбцию куркумина могут влиять содержащиеся в пище липиды. Одним из способов улучшения его биодоступности является «загрузка» куркумина в экзосомы (нановезикулы размером 50–200 нм) коровьего молока. Продукты с высоким содержанием лецитина (яйца, растительные масла) повышают усвоение куркумина

[5]

. Метаболический путь куркумина имеет следующий вид (рис. 1)

Рисунок 1 - Метаболический путь куркумина

DOI:10.60797/IRJ.2024.145.112.1

Результаты молекулярного докинга выявили повышение аффиности, которое может потенциально увеличивать биодоступность куркумина. О наличие соответсвтующих свойств у Лизофосфатилдихолина, предположено  ввиду того, что лизофосфатилдихолин является частью комплекса лецитина. Данная комбинация лецитин + куркумин фигурирует в зарегистрированных формах БАД на отечественных интернет площадках

[6]

. Лизофосфатидилхолин показал значительное улучшение стабильности комплекса с куркумином при взаимодействии с ферментом CYP3A4. Белковая структура CYP3A4 выбрана в качестве рецептора ввиду его влияние на метаболизм, именно эта структура ответственна за запуск фармакологических эффектов куркумина

[8]

. Докинг-результаты продемонстрировали, что куркумин и лизофосфатидилхолин образуют стабильные комплексы с ферментом CYP3A4, что подтверждается низкими значениями свободной энергии связывания.

Среднее значение аффиности в отношении белковой структуры CYP3A4 составило:

Куркумин – 0.00102 (ккал/моль)

Лизофосфатидилхолин – 0.00194 (ккал/моль)

Куркумин и Лизофосфатидилхолин – 1.712 (ккал/моль)

Эти данные свидетельствуют о возможности значительного увеличения биодоступности куркумина при совместном использовании с лизофосфатидилхолином. Это открывает новые перспективы для создания более эффективных лекарственных средств куркумина с улучшенными фармакокинетическими характеристиками.

Куркумин обладает множеством полезных свойств, что делает его перспективным для применения в различных областях медицины. В частности, куркумин может использоваться для лечения воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, благодаря своим противовоспалительным свойствам. Также куркумин обладает антиоксидантными свойствами, что делает его перспективным для применения в лечении заболеваний, связанных с окислительным стрессом, таких как сердечно-сосудистые заболевания и нейродегенеративные заболевания. Особый интерес представляет использование куркумина в онкологии. Куркумин показал свою эффективность в подавлении роста и метастазирования различных типов раковых клеток. Это связано с его способностью ингибировать различные сигнальные пути, связанные с ростом и выживанием раковых клеток, а также его способностью вызывать апоптоз раковых клеток​​. Полученные результаты молекулярного докинга могут быть использованы для дальнейшей разработки новых лекарственных форм куркумина с повышенной терапевтической эффективностью. Дальнейшие исследования в этом направлении, включая in vitro и in vivo испытания, необходимы для подтверждения эффективности и безопасности предложенных комбинаций. Эти исследования могут привести к значительному прогрессу в области фармакологии природных соединений, обеспечивая более широкое применение куркумина в клинической практике.