THE INFLUENCE OF POLYMORPHISM OF GENES AMONG PATIENTS WITH THE FIRST PSYCHOTIC EPISODE ON THE RISK OF DEVELOPING OF DYSLIPIDEMIC DISORDERS

Солопова М.С.¹, Говорин Н.В.²

¹Аспирант, ²профессор, доктор медицинских наук, Читинская Государственная Медицинская Академия

ВЛИЯНИЕ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ У БОЛЬНЫХ С ПЕРВЫМ ПСИХОТИЧЕСКИМ ЭПИЗОДОМ НА РИСК РАЗВИТИЯ ДИСЛИПИДЕМИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ

Аннотация

В статье рассмотрено влияние генетического полиморфизма аполипопротеинов на риск возникновения дислипидемических нарушений у больных с расстройствами шизофренического спектра после манифестации первого психотического эпизода в зависимости от расовой принадлежности с целью дальнейшего проведения исследований в этой области.

Ключевые слова: аполипопротеины, шизофрения, антипсихотические препараты, генетический полиморфизм.

Solopova M.S., Govorin  N.V.

¹Postgraduate, ² Professor, Doctor of Medicine, Chita State Medical Academy

THE INFLUENCE OF POLYMORPHISM OF GENES AMONG PATIENTS WITH THE FIRST PSYCHOTIC EPISODE ON THE RISK OF DEVELOPING OF DYSLIPIDEMIC DISORDERS

                                                                                                                            Abstract

The article reviews the influence of genetic polymorphism of apolipoproteins on the risk of dyslipidemic disorders among patients with schizophrenic spectrum disorders after manifestation of the first psychotic episode depending on the race with the purpose of the further research in this field.

Keywords: apolipoproteins, schizophrenia, antipsychotic drugs, genetic polymorphism.

В начале ХХ века причиной смерти больных шизофренией являлись различного рода инфекции и туберкулез [1], но сегодня  одной из ведущих причин преждевременной смерти  больных шизофренией являются заболевания сердечно-сосудистой системы [2,3,10,11,14,15], риск развития  которых связан с более ранним формированием атеросклеротических бляшек в просвете сосудов  [17].

Накопленные многочисленные данные о наличии дислипидемических нарушений  у больных  после  манифестации психотического эпизода, но до периода получения ими нейролептиков, заставил задуматься о возможной роли генетических факторов, приводящих к нарушению метаболизма жиров у больных шизофренией [7].

К примеру, на сегодняшний день доказана связь между генетическим полиморфизмом рецепторов 5HT2c, адренергических рецепторов типа β3 и α1,  фактора некроза опухоли TNF-α,  гена лептина -2548A / G [13,16,19] и увеличением массы тела при приеме антипсихотических препаратов в зависимости от расовой принадлежности.

Проведено множество исследований генов, выполняющих  важную роль в регуляции метаболизма липопротеинов, в том числе и  аполипопротеинов А1/СЗ/А4/А5. Результатом их  явилось выявление связи между  аллелем С в позиции  - 1131  гена апопротеина А5  и высоким уровнем холестерина у пациентов, принимавших нейролептики первого поколения и низким уровнем  у пациентов, получавших оланзапин или клозапин.  Наличие  аллеля Т в положении -1100 гена апоС3  наоборот связано  со снижением уровня триглицеридов у пациентов, получавших оланзапин или клозапин, а также отмечалась недостоверная тенденция к увеличению триглицеридов у больных, получавших антипсихотические препараты 1 поколения [18].  Однако стоит отметить, что существенную роль в наличии полиморфизма генов играет расовая принадлежность.

По данным ряда зарубежных и российских авторов [6,8,12] у больных шизофренией отмечается снижение уровня апопротеина А1, который является белковой составляющей ЛПВП и играет ключевую роль в обратном транспорте холестерина из периферических тканей в печень [11],  а снижение ХС ЛПВП ведет к раннему развитию атеросклероза.  Причиной же снижения уровня аполипопротеина А1 скорее всего является не сколько влияние антипсихотических препаратов, а генетические изменения у больных шизофренией. 

Полиморфизм гена, кодирующего  аполипопротеин А1  не исследовался у больных шизофренией.

Данные об ассоциации полиморфных вариантов(–75)G/A гена апопротеина А1 с развитием атеросклероза носят противоречивый характер. Так, в некоторых исследованиях была показана ассоциация аллелей А  апопротеина А1 (–75) G/A (ref SNP ID rs670) и Т ( + 83C/T) (ref SNP ID rs5069) с увеличением концентрации апопротеина А-1 и ХC-ЛПВП в плазме крови, что свидетельствует в пользу того, что эти варианты могут вносить вклад в снижение риска развития атеросклероза.  А у жителей Индии аллель (–75)А гена аполипопротеина А - 1, ассоциирована со снижением концентрации апопротеина А-1 и ХС-ЛПВП и повышает риск развития атеросклероза.

Однако, В. В. Мирошникова и соавторы (2010) в  своих исследованиях не обнаружили  достоверных различий в частотах вариантов (–75)G/A гена аполипопротеина А-1 между группой больных атеросклерозом и контрольной группой. Также не было выявлено корреляции вариантов (–75)G/A гена аполипопротеина А-1 с ХС-ЛПВП в плазме крови, но авторы не исключают, что носительство аллеля +83Т гена аполипопротеина А-1 ассоциировано со снижением риска развития атеросклероза у жителей Санкт-Петербурга.

В европеоидной популяции Западной Сибири наиболее распространенным является аллель G в позиции -75  и аллель С в позиции +83  гена аполипопротеина А-1. Так, аллель А полиморфизма -75G>A гена APOAI ассоциирован с атерогенным липидным профилем крови [ 9]. 

Среди кардиологических больных, в частности у жителей Республики Башкортостан,  генетическими маркерами нарушений липидного обмена может являться аллель G и  А/G [4] что приводит к увеличению риска развития ишемической болезни сердца, за счет снижения концентрации ЛПВП.  Таким образом, не исключается, что у больных шизофренией полиморфизм гена аполипопротеина А-1 играет существенную роль в снижении уровня ЛПВП.

Таким образом, большую роль в прогнозировании развития сердечно-сосудистых нарушений играет наличие определенного генетического полиморфизма, который предрасполагает к развитию дислипидемических нарушений у генетически уязвимых лиц при получении ими антипсихотической терапии в зависимости от расовой принадлежности.

Литература

1. Андреев, М.П. Взаимоотношение психического склада и телосложения / М.П.Андреев. Казань: Изд-во Казанского ун-та, 1926.-126 с.

2. Бурлаков А.В. Интегрированное ведение длительно протекающей психической и соматической патологии у пациентов с тяжелыми психическими расстройствами (По материалам симпозиума, проходившего 19 марта 2007 г. в рамках 15-го Европейского психиатрического конгресса, Мадрид, Испания) / А.В. Бурлаков // Журнал «Психические расстройства в общей медицине» Том 02/№ 2/ 2007.

3. Волков, В.П. Соматическая патология и причины смерти при шизофрении / В.П.Волков // Журн. невролог, и психиатр, им. . C.С.Корсакова. 2009. - № 5. - С. 14-19.

4. Каюмова Р.Д. Изучение вклада генов аполипопротеина С-3 и аполипопротеина А -1 в состояние липидного профиля сыворотки крови человека / Р.Д Каюмова, Л.Р. Каюмова, Е.В. Воробьева, В.Ю. Горбунова// Известия Самарского научного центра Российской академии наук, 2011. Т. 13, № 5 (3). – С. 245-247.

5. Мирошникова В. В . Ассоциации генетических вариантов апопротеина А -1 с развитием атеросклероза у жителей СанктПетербурга/ В. В . Мирошникова, Т. И. Родыгина, Е. П. Демина, П. С. Курьянов, С. А. Уразгильдеева, В. С. Гуревич, А. Л. Шварцман // Экологическая генетика, 2010. Т. VIII, № 2.- С. 24-28

6. Морковкин В.М. Патохимия шизофрении / В.М. Морковкин, А.В. Картелишев – М.: Медицина, 1988. – 256 с.

7. Незнанов Н.Г. Частота и характер метаболических нарушений у больных шизофренией / Н. Г. Незнанов, И.А. Мартынихин, Н. А.Соколян // Обозрение психиатрии и медицинской психологии имени В.М. Бехтерева. 2009. - № 2. – С. 17-20.

8. Озорнин А.С. Патогенетическое значение изменений параметров липидного спектра и жирнокислотного профиля при психофармакотерапии нейролептиками у больных с первым психотическим эпизодом шизофрении/ А.С. Озорнин - Чита, 2012. – 19 с.

9. Шахтшнейдер Е.В. Ассоциация полиморфизма гена аполипопротеина А1 с липидным профелем сыворотки крови./ Е.В.Шахтшнейдер, И.В. Куликов, М.И. Воевода// Журнал «Атеросклероз». Издательство Сибирского отделения РАН (Новосибирск), 2010. Т.6, №2. С. 5-9.

10. Bushe CJ., Tayljr M., Haukka J. Mortality in schizophrenia: a mеasurable clinical endpoint // J. Psychopharmacol. 2010. Vol. 24, N 11. P. 17–25.

11. Fielding CJ. Molecular physiology of reverse cholesterol transport. / CJ Fielding, PE Fielding // Journal of Lipid Research,1995. № 36: 211-228.

12. Huang J. Independent protein-profiling studies show a decrease in – apolipoprotein A1 levels in schizophrenia CSF, brain and peripheral tissues / J. Huang, L. Wang, S. Prabakaran, M. Wengenroth et al. // Molecular Psychiatry. – 2008. – Vol. 13 - № 12. – Р. 1118- 1128.

13. Kang SG. Possible association between the -2548A/G polymorphism of the leptin gene and olanzapine-induced weight gain. / SG. Kang , HJ. Lee , YM. Park , JE. Choi , C. Han, YK. Kim, SH. Kim, MS. Lee, SH. Joe, IK. Jung, L. Kim// Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2008 Jan 1;32(1):160-3.

14. Laursen TM., Munk-Olsen T., Agerbo E. et al. Somatic hospital contacts, invasive cardiac procedures, and mortality from heart disease in patients with severe mental disorder // Arch. Gen. Psychiatry. 2009. Vol. 66, N 7. P. 713–720.

15. Lawrence D., Kisely S., Pais J. The epidemiology of excess mortality in people with mental illness // Can. J. Psychiatry. 2010. Vol. 55, N 12. P. 752–759.

16. Lett TA. Pharmacogenetics of antipsychotic-induced weight gain: review and clinical implications / TA. Lett, TJ. Wallace, NI. Chowdhury, AK. Tiwari , JL. Kennedy , DJ. Müller// Molecular Psychiatry 2012;17:242–266.

17. Mc Evoy J.P. Prevalence of the metabolic syndrome in patients with schizophrenia; baseline results from CATIE schizophrenia trial and comparison with national estimates from NHANFS III/ JP. Mc Evoy, JM. Meyer, DC. Goff et al. // Schizophr. Res. – 2005. – Vol. 80. – P. – 19-32.

18. Smith RC, Segman RH, Golcer-Dubner T, Pavlov V, Lerer B. Allelic variation in ApoC3, ApoA5 and LPL genes and first and second generation antipsychotic effects on serum lipids in patients with schizophrenia. J Pharmacogenomics 2008; 8:228–236.

19. Zhang XY. Association of clozapine-induced weight gain with a polymorphism in the leptin promoter region in patients with chronic schizophrenia in a Chinese population. / XY. Zhang, YL. Tan , DF. Zhou , CN. Haile , LY. Cao , Q. Xu , Y. Shen , TA. Kosten , TR. Kosten // Journal Clin Psychopharmacol. 2007 Jun; 27(3):246-51.