Submit manuscript Sign in / Sign up
Advanced search
Article sections

THE EFFECT OF CERTAIN BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES ON SYSTEMIC HEMODYNAMICS AND MYOCARDIAL CONTRACTILITY IN CONSCIOUS RATS UNDER CONDITIONS OF EXPERIMENTAL ISCHEMIC STROKE

Research article
Lysenko T.A.
Arlt A.V.
Zatsepina E.E.
DOI:
https://doi.org/10.23670/IRJ.2021.109.7.032
Issue: № 7 (109), 2021
Published:
2021/07/19
PDF

ВЛИЯНИЕ НЕКОТОРЫХ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗИМИДАЗОЛА НА ПОКАЗАТЕЛИ СИСТЕМНОЙ ГЕМОДИНАМИКИ И СОКРАТИМОСТЬ МИОКАРДА У БОДРСТВУЮЩИХ КРЫС В УСЛОВИЯХ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА

Научная статья

Лысенко Т.А.1, Арльт А.В.2, *, Зацепина Е.Е.3

1 ORCID: 0000-0002-7909-1106;

2 ORCID: 0000-0001-5721-0613;

3 ORCID: 0000-0002-0511-0220;

1, 2, 3 Пятигорский медико-фармацевтический институт – филиал Волгоградского государственного медицинского университета Министерства здравоохранения Российской Федерации, Пятигорск, Россия

* Корреспондирующий автор (prk[at]pmedpharm.ru)

Аннотация

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) одна из актуальных значимых медико-социальных проблем, поскольку занимают первое место в структуре заболеваемости и смертности. На современном этапе развития клинической фармакологии усилилось внимание к поиску новых кардиопротекторных препаратов, а глобальной задачей лечения ССЗ является улучшение прогноза заболевания, предупреждение развития осложнений, увеличение продолжительности жизни и улучшение ее качества. Известно, что производные бензимидазола обладают кардиотропной активностью [1], [2]. Следовательно поиск потенциальных кардиопротекторных средств среди производных бензимидазола является целесообразной и актуальной задачей клинической фармакологии на современной этапе. Известно о значительном влиянии ремоделирования сердца на становление, развитие и прогрессирование ССЗ и их осложнений, в том числе смертности. Известные свойства производных бензимидазола влиять на такие клеточные мишени, как трансмембранные ионные токи и Na+ /H + -обменник, активность фосфодиэстеразы (ФДЭ), подтверждают целесообразность проведения направленного поиска кардиопротекторов среди соединений данного класса с последующим экспериментальным изучением их фармакологического потенциала [3].

Ключевые слова: эксперимент, производные бензимидазола, лабораторные животные, артериальное давление, ишемический инсульт, системная гемодинамика.

THE EFFECT OF CERTAIN BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES ON SYSTEMIC HEMODYNAMICS AND MYOCARDIAL CONTRACTILITY IN CONSCIOUS RATS UNDER CONDITIONS OF EXPERIMENTAL ISCHEMIC STROKE

Research article

Lysenko T.A.1, Arlt A.V.2, *, Zatsepina E.E.3

1, 2, 3 Pyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute, branch of the Volgograd State Medical University, Pyatigorsk

* Corresponding author (prk[at]pmedpharm.ru)

Abstract

Cardiovascular diseases (CVD) are one of the most relevant significant medical and social problems since they occupy the leading place in the structure of morbidity and mortality. At the present stage of the development of clinical pharmacology, there has been an increased attetion towards the search for new cardioprotective drugs, while the global task of treating CVD is to improve the prognosis of the disease, prevent the development of complications, increase life expectancy and improve its quality. It is known that benzimidazole derivatives have cardiotropic activity [1], [2]. Therefore, the search for potential cardioprotective agents among benzimidazole derivatives is an appropriate and urgent task of clinical pharmacology at the current time. The significant impact of heart remodeling on the formation, development and progression of CVD and their complications, including mortality is a known fact. The known properties of benzimidazole derivatives to influence such cellular targets as transmembrane ion currents and the Na+ /H + exchanger, the activity of phosphodiesterase (PDE), confirm the expediency of conducting a directed search for cardioprotectors among compounds of this class with subsequent experimental study of their pharmacological potential [3].

Keywords: experiment, benzimidazole derivatives, laboratory animals, blood pressure, ischemic stroke, systemic hemodynamics.

Введение

Заболевания сердечно-сосудистой системы в настоящее время остаются основной проблемой здравоохранения всего мира, в том числе и в России [4]. Эти заболевания являются основной проблемой здравоохранения, несмотря на огромный арсенал лекарственных средств, несмотря на современную диагностику и методы лечения. Эксперты Всемирной Организации здравоохранения предполагают, что в ближайшем будущем не предполагается снижения заболеваний и снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний как в развивающихся, так и в развитых странах мира. Это в первую очередь связано со старением населения и образом его жизни. Основная причина смертности населения в России – это, заболевания сердечно-сосудистой системы. Около 24 % смертности приходится на инсульты и около 40% на заболевания связанные с нарушением системы кровообращения. Существуют два основных вида инсультов – ишемический и геморрагический. У этих состояний совершенно разные механизмы развития патологии, но и в одном и другом случае причиной является атеросклероз, гипертоническая болезнь и ишемическая болезнь сердца. Инсульт приводит к нарушению ауторегуляции сердечно-сосудистой системы, нарушению ритма сердца, что в свою очередь отрицательно сказывается на электрическое состояние миокарда. Развиваются аритмии, которые отрицательно влияют на системную гемодинамику и на процессы ишемии головного мозга. Нарушения деятельности сердца играют огромную роль в патогенезе и течении острых нарушений мозгового кровообращения, в первую очередь ишемического инсульта [5]. В последнее время значительно расширена и уточнена взаимосвязь между кардиальной и церебральной патологией. Нарушение ритма сердца вызывает ишемию головного мозга как за счет кардиоцеребральной эмболии (в 15-20% случаев), так и в результате уменьшения ударного и минутного объема крови [6]. Но все-таки работ, посвященных изучению деятельности сердца у больных в остром периоде нарушения мозгового кровотока и связи между развившимся инсультом и нарушениями ритма сердца в настоящее время выполнено очень мало. Поэтому представляло интерес изучить влияние новых производных бензимидазола на сократительную способность миокарда и на показатели артериального давления, после создания модели экспериментального инсульта (введение аутотромбов во внутреннюю сонную артерию) у бодрствующих крыс. Наличие инсульта подтверждали с помощью метода водородного клиренса [7].

Цель исследования: изучение влияния новых синтетических веществ с лабораторным шифром В-10 и С-2 на лабораторных животных. Провести экспериментальное исследование новых синтетических веществ на параметры системной гемодинамики и сократимости миокарда у бодрствующих белых крыс в условиях экспериментального инсульта в сравнении с контрольной группой, и группой животных, получавших препарат сравнения.

Материал и методы исследования

Эксперимент проводили на 24 белых крысах-самцах линии Wistar весом 300-350 г., находящихся в стандартных условиях вивария пятигорского фармацевтического института. За 12 часов до эксперимента прекращали доступ к пище, вода была доступна. Изучали влияние новых производных бензимидазола под лабораторными шифрами С-2 и В-10, синтезированных на кафедре органической химии пятигорского фармацевтического института на показатели системной гемодинамики у бодрствующих крыс в условиях экспериментального инсульта. Методику создания ишемического инсульта выполняли с помощью внутрикаротидного введения аутотромбов. Эксперименты проводили на крысах – самцах, весом 300-350 граммов. Животных в наркоз водили с помощью внутрибрюшинного введения 5% раствора калипсола 0,25 мл на 100 г. массы тела. Забирали у животных 0,1 мл крови, ждали образования тромба, после чего образовавшийся тромб измельчали и получившуюся суспензию пропускали через иглу для внутримышечного введения. Затем эту суспензию центрифугировали трижды на центрифуге MPW-310 (Польша) со скоростью 5000 об/мин в течение 5 минут. После последнего центрифугирования осадок взвешивался, и к нему добавляли физиологический раствор из расчета 50 мг тромбов на 200 мкл раствора. Крысе, находящейся в наркозе, отпрепарировали правую сонную артерию, обнажали бифуркацию артерии. Наружную сонную артерию перевязывали, а во внутреннюю сонную артерию вводили аутотромбы, после чего ее тоже перевязывали лигатурой. На следующем этапе эксперимента крысе через правую сонную артерию вставляли полиэтиленовый катетер в левый желудочек сердца для регистрации показателей артериального давления и показателей сократимости миокарда. Второй катетер вводили в яремную вену для введения изучаемых веществ. Свободные концы катетеров выводили на холку, где их и фиксировали. Исследование влияния изучаемых веществ проводили через 24 часа после операции на бодрствующих крысах. Артериальное давление и показатели сократимости миокарда регистрировали с помощью компьютерной программы «Bioshel». Наличие инсульта подтверждали с использованием методики регистрации объемной скорости мозгового кровотока, методом водородного клиренса с помощью платинового электрода, расположенного на поверхности сагиттального синуса в области стока синусов. Влияние ишемического инсульта на показатели сократимости миокарда изучали с помощью новых производных бензимидазола с лабораторными шифрами С-2 и В-10 в дозах, которые оказались наиболее активными при изучении циркуляторной ишемии головного мозга, т.е. в 1/1000 от LD50, что составляло 0,5 мг/кг. веса животного. Изучаемые вещества растворяли с помощью твина-80. Препаратом сравнения был официнальный препарат 1% раствор дибазола, его вводили в дозе 0,2 мг/кг, т.е. тоже 1/1000 от LD50. Дибазол выбран не случайно, он представляет собою 2-бензилбензимидазола гидрохлорид и является наиболее изученным представителем бензимидазола. Дибазол обладает миотропной активностью, влияет на вазомоторные центры, а также обладает адреноблокирующим действием [8], [9]. Также дибазол влияет на регионарное кровообращение, и мозговое кровообращение, повышает устойчивость головного мозга к кислородному голоданию [10], [11]. Изучаемые вещества вводили в яремную вену через катетер, который предварительно в нее вживляли. Изучение влияния выбранных нами веществ на параметры системной гемодинамики и сократимости миокарда у бодрствующих крыс в условиях экспериментального инсульта проводили в процентном отношении относительно исходных данных.

Результаты исследования и их обсуждение

Показатели сократимости миокарда и артериального давления регистрировали в течение 60 минут. В контрольной группе животных с экспериментальным ишемическим инсультом наблюдалось незначительное - на 1,4% снижение артериального давления на протяжении всего эксперимента. Частота сердечных сокращений увеличивается на 5 %. Очень сильно, на 90,5% увеличено конечное диастолическое давление на 10 минуте эксперимента. К концу эксперимента оно увеличено на 70%. Модифицированный индекс Верагута на 10 минуте достоверно увеличен на 18,3 %, к концу эксперимента наблюдалось достоверное увеличение этого индекса на 8,8%. То есть увеличиваются энергетические затраты миокарда. Под влиянием препарата сравнения 1% раствора дибазола, наблюдается незначительное снижение артериального давления на протяжении всего эксперимента (60 минут). Достоверное снижение артериального давления наблюдалось на десятой минуте на 4 %, и на шестидесятой минуте на 6 %. Это говорит, что дибазол обладает мягким гипотензивным действием. На частоту сердечных сокращений, контрактильный индекс Верагута, модифицированный индекс и конечное диастолическое давление введение дибазола не оказывает значительного эффекта. Однако, в сравнении с контролем эти показатели были значительно ниже. Изучаемое вещество В-10 вводили в дозе 0,5 мг/кг так же в яремную вену, в результате чего имело место снижение артериального давления в течение всего опыта, на шестидесятой минуте снижение на 8 %. Частота сердечных сокращений недостоверно повышалась. Модифицированный индекс Верагута недостоверно уменьшается, а конечное диастолическое давление снижается на 10 минуте на 23%, на 60-й минуте наблюдалось снижение на 12%. Производное бензимидазола с лабораторным шифром С-2 также вводили бодрствующим крысам с экспериментальным ишемическим инсультом в яремную вену. После внутривенного введения животным изучаемого вещества С-2 в дозе 0,5 мг/кг у животных с моделью экспериментального инсульта наблюдалось достоверное снижение артериального давления с 10-й минуты на 8,2% и оставалось достоверно пониженным до конца эксперимента (60 минут) на 13,7%. Частота сердечных сокращений имела тенденцию к снижению. Систолическое левожелудочковое давление также достоверно снижалось на протяжении всего опыта. На 10 минуте на 7,7%, а на 60 минуте систолическое левожелудочковое давление снижалось достоверно на 3,5%. Важно отметить, что модифицированный индекс Верагута под воздействием вещества С-2 снижался на 10-й минуте на 18% и был достоверно сниженным до конца наблюдения. То есть производное бензимидазола с лабораторным шифром С-2 достоверно уменьшает энергетические затраты миокарда, что выгодно отличает данное изучаемое вещество от препарата сравнения 1% раствора дибазола и второго изучаемого производного бензимидазола с лабораторным шифром В-10.

Заключение

В сравнительном аспекте показатели системной гемодинамики и сократимости миокарда при внутривенном введении изучаемых веществ более эффективны у нового производного бензимидазола с лабораторным шифром С-2.

Конфликт интересов Не указан. Conflict of Interest None declared.

Список литературы / References

  1. Цикалов В. В. Синтез и прогнозируемая биологическая активность производных 2-аминобензимидазола / В. В. Цикалов, В. Н. Цикалова М. Ю. Баевский и др. // Ученые записки Крымского федерального университета имени В. И. Вернадского Биология. Химия. - Том 4 (70). - 2018. - № 4. - С. 320–327.
  2. УломскийЕ.Н. Галогенсодержащие 2-метилпиримидо[1,2-a]бензимидазол-4(10Н)-оны / Е. Н. Уломский, О. С. Ельцов, С. С. Борисов [и др.] // Химия гетероциклических соединений. – 2014. – № 7. - С. 1090– 1099.
  3. Зарубина И.В. Экспериментальное обоснование применения производных бензимидазола в качестве противоастенических средств после черепно-мозговой травмы / И.В. Зарубина, Ф.Н. Нурманбетова, П.Д. Шабанов // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2005. – Т.68. - № 3. – С. 46-49.
  4. Клочихина О.А. Эпидемиология и прогноз уровня заболеваемости и смертности от инсульта в разных возрастных группах по данным территориально-популяционного регистра/ О.А. Клочихина Л.В. Стаховская, Е.А. Полунина и др. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2019;119 (8 вып. 2). - С. 5-12.
  5. Бонь Е.И. Методы оценки неврологических нарушений при экспериментальной церебральной ишемии / Е.И. Бонь, Н.Е.Максимович // Биомедицина. - 2019; (2). - С.69-74.
  6. Петрова Е.А. Нарушение ритма сердца и инсульт / Е.А. Петрова, Е.А. Кольцова // Consilium Medicum. - 2017;19(2). - С.30-34.
  7. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под ред. Р.У. Хабриева. – 2-изд., перераб, и доп. М.: Медицина. - 2005. - С. 418-420.
  8. Мещерякова Н.В. Синтез производных дибазола / Н.В. Мещерякова, С.И. Бобровский, З.П. Белоусова и др.// Бутлеровские сообщения. - 2013. - Т.34. №5. - С.11-15.
  9. Ивашев М.Н. Биологическая активность соединений, полученных синтетическим путем / М.Н. Ивашев, А.А. Круглая, И.А., Савенко и др. // Фундаментальные исследования. - 2012. - №7. – С.441-444.
  10. Hadole C.D. Concise on Some Biologically Important 2-Substituted Benzimidazole Derivatives / C.D. Hadole, D. Rajput, R.S. Bendre //Org. Chem. Curr. Res. – 2018. - Vol. 7. - № 3. – P. 1-9.
  11. Yeong K. Y. Antituberculosis agents bearing the 1,2-disubstituted benzimidazole scaffold / K. Y. Yeong, C. W. Ang, M. A. Ali et al. // Med. Chem. Res. - 2017. – Vol. 26. – P. 770.

Список литературы на английском языке / References in English

  1. Tsikalov V. V. Sintez i prognoziruemaja biologicheskaja aktivnost' proizvodnykh 2-aminobenzimidazola [Synthesis and predicted biological activity of 2-aminobenzimidazole derivatives] / V. Tsikalov, V. N. Tsikalova M. Yu. Baevsky et al. // Uchenye zapiski Krymskogo federal'nogo universiteta imeni V. I. Vernadskogo Biologija. Khimija [Scientific notes of the Crimean Federal University named after V. I. Vernadsky. Biology. Chemistry]. – Vol. 4 (70). - 2018. - № 4. - pp. 320-327 [in Russian]
  2. Ulomsky E. N. Galogensoderzhashhie  2-metilpirimido[1,2-a]benzimidazol-4(10N)-ony [Halogen-containing 2-methylpyrimido[1,2-a]benzimidazole-4(10H) - ones] / E. N. Ulomsky, O. S. Yeltsov, S. S. Borisov [et al.] // Khimija geterociklicheskikh soedinenijj [Chemistry of heterocyclic compounds]. - 2014. - No. 7. - pp. 1090-1099 [in Russian]
  3. Zarubina I. V. Ehksperimental'noe obosnovanie primenenija proizvodnykh benzimidazola v kachestve protivoastenicheskikh sredstv posle cherepno-mozgovojj travmy [Experimental substantiation of the use of benzimidazole derivatives as antiasthenic agents after traumatic brain injury] / I. V. Zarubina, F. N. Nurmanbetova, P. D. Shabanov // Ehksperimental'naja i klinicheskaja farmakologija [Experimental and clinical pharmacology]. - 2005. - Vol. 68. - No. 3. - 46-49 [in Russian]
  4. Klochikhina O. A. Ehpidemiologija i prognoz urovnja zabolevaemosti i smertnosti ot insul'ta v raznykh vozrastnykh gruppakh po dannym territorial'no-populjacionnogo registra [Epidemiology and prognosis of the level of morbidity and mortality from stroke in different age groups according to the territorial-population register] / O. A. Klochikhina L. V. Stakhovskaya, E. A. Polunina // Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova [Journal of Neurology and Psychiatry named after S. S. Korsakov].  - 2019; 119 (8 issue 2). - pp. 5-12 [in Russian]
  5. Bon E. I. Metody ocenki nevrologicheskikh narushenijj pri ehksperimental'nojj cerebral'nojj ishemii [Methods for assessing neurological disorders in experimental cerebral ischemia] / E. I. Bon, N. E. Maksimovich // Biomeditsyna [Biomedicine]. - 2019; (2). - pp. 69-74 [in Russian]
  6. Petrova E. A. Narushenie ritma serdca i insul't [Cardiac arrhythmia and stroke] / E. A. Petrova, E. A. Koltsova // Consilium Medicum. - 2017;19(2). - pp. 30-34 [in Russian]
  7. Rukovodstvo po ehksperimental'nomu (doklinicheskomu) izucheniju novykh farmakologicheskikh veshhestv [Guidelines for the experimental (preclinical) study of new pharmacological substances] / Edited by R. U. Khabrieva. - 2-edition Revised and Expanded. M.: Medicine. - 2005. - pp. 418-420 [in Russian]
  8. Meshcheryakova N. V. Sintez proizvodnykh dibazola [Synthesis of dibazole derivatives] / N. V. Meshcheryakova, S. I. Bobrovsky, Z. P. Belousova // Butlerovskie soobshhenija [BUTLEROV COMMUNICATIONS]. - 2013. - Vol. 34. No. 5. - 11-15 [in Russian]
  9. Ivashev M. N. Biologicheskaja aktivnost' soedinenijj, poluchennykh sinteticheskim putem [Biological activity of compounds obtained by synthetic means] / M. N. Ivashev, A. A. Kruglaya, I. A., Savenko et al. // Fundamental'nye issledovanija [Fundamental Research]. - 2012. - No. 7. - pp. 441-444 [in Russian]
  10. Hadole C.D. Concise on Some Biologically Important 2-Substituted Benzimidazole Derivatives / C.D. Hadole, D. Rajput, R.S. Bendre //Org. Chem. Curr. Res. – 2018. - Vol. 7. - № 3. – P. 1-9.
  11. Yeong K. Y. Antituberculosis agents bearing the 1,2-disubstituted benzimidazole scaffold / K. Y. Yeong, C. W. Ang, M. A. Ali et al. // Med. Chem. Res. - 2017. – Vol. 26. – P. 770.