CATESTATINE IN DIAGNOSTICS OF CARDIOVASCULAR DISEASES

КАТЕСТАТИН В ДИАГНОСТИКЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Научная статья

Чаулин А.М.^1, *, Александров А.Г.², Карслян Л.С.³, Мазаев А.Ю.⁴

¹ ORCID: 0000-0002-2712-0227;

^{1, 3} ГБУЗ «Самарский областной клинический кардиологический диспансер», Самара, Россия;

^{1, 3} ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава РФ, Самара, Россия;

² ООО ИНВИТРО-Самара, Самара, Россия;

⁴ ФГБОУ ВО «Клиники Самарского государственного медицинского университета» Минздрава России, Самара, Россия

* Корреспондирующий автор (alekseymichailovich22976[at]gmail.com)

Аннотация

В литературном обзоре представлены сведения о влиянии пептида катестатина на сердечно-сосудистую систему. Обсуждаются ключевые исследования, установившие антигипертензивные, вазодилатирующие, антиатеросклеротические, антиапоптотические и кардиозищитные эффекты катестатина. Приведены клинические исследования, в которых показана возможность использования катестатина в качестве биомаркера некоторых сердечно-сосудистых заболеваний: гипертонической болезни, хронической сердечной недостаточности, инфаркта миокарда.

Ключевые слова: катестатин, сердечно-сосудистые заболевания, гипертоническая болезнь, хроническая сердечная недостаточность, инфаркт миокарда.

CATESTATINE IN DIAGNOSTICS OF CARDIOVASCULAR DISEASES

Research article

Chaulin A.M.^1, *, Aleksandrov A.G.², Karslyan L.S.³, Mazaev A.Yu.⁴

¹ ORCID: 0000-0002-2712-0227;

^{1, 3} State Budgetary Healthcare Institution, Samara Regional Clinical Cardiology Dispensary, Samara, Russia;

^{1, 3} FSBEI of HE, Samara State Medical University, Samara, Russia;

² INVITRO-Samara LLC, Samara, Russia;

⁴ FSBEI of HE, Clinics of Samara State Medical University, Samara, Russia

* Corresponding author (alekseymichailovich22976[at]gmail.com)

Abstract

The literature review presents information on the effect of peptide catestatine on the cardiovascular system. Key studies that have established antihypertensive, vasodilating, anti-atherosclerotic, anti-apoptotic and cardioprotective effects of catestatine are discussed in the paper. Clinical studies in which the possibility of using catestatine as a biomarker of several cardiovascular diseases are presented: hypertension, chronic heart failure, myocardial infarction is shown.

Keywords: catestatine, cardiovascular diseases, hypertension, chronic heart failure, myocardial infarction.

Строение и биологическая роль катестатина

Катестатин представляет собой гидрофобный нейроэндокринный пептид из 21 аминокислотного остатка, который образуется в результате протеолитического расщепления хромогранина А эндогенными протеазами. Катестатин хранится в секреторных гранулах хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников и адренергических нейронах и ингибирует секрецию катехоламинов у млекопитающих, за что получил свое название [1].

Впервые катестатин был обнаружен в 1997 г. в хромаффинных клетках мозгового вещества надпочечников. Впоследствии он был найден также в секреторных гранулах диффузной нейроэндокринной системы, кардиомиоцитах, нейтрофилах и кератиноцитах [2], [3], [4].

Экспериментальные исследования показали, что катестатин снижает вазопрессорные реакции, вероятно, путем повышения в плазме крови гистамина, который снижает общее периферическое сопротивление сосудов за счет их дилатации. Высвобождение гистамина происходит из тучных клеток через пептидергический путь. Коклюшный токсин может подавлять индуцированный катестатином выброс гистамина [3], [5], [6].

Работами Mahapatra N.R. с соавт. (2005) и Liu R. et al. (2013) продемонстрировано участие катестатина в патогенезе гипертонической болезни. Низкие уровни катестатина сопровождались усилением адренергических вазопрессорных реакций и увеличением риска развития гипертонии. Высокий уровень артериального давления и повреждение органов-мишеней (сердце, почки, сосуды и др.) являются наиболее важными факторами, которые могут повлиять на прогрессирование и прогноз пациентов с гипертонией. С помощью гистологического и иммуногистохимического методов показано, что катестатин уменьшает пролиферирующие изменения сердца, почек и сосудов во время гипертонии, особенно отложения интерстициального коллагена, что является защитным механизмом для гипертонических органов-мишеней [7], [8].

Mazza R. с соавт. (2008) в исследовании ex vivo на сердце лягушки показали, что катестатин подавляет инотропизм миокарда, уменьшая ударный объем и ударную работу. Кроме того, катестатин подавлял положительный инотропный эффект, вызванный прямой бета-адренергической стимуляцией изопротеренолом (изопреналином) и эндотелином-1. Введение агонистов бета2- и бета3-адренорецепторов, ингибиторов эндотелина устраняло отрицательный инотропный эффект, вызванный катестатином. Внутриклеточные механизмы передачи сигнала внутри клетки, опосредуемые катестатином, мало изучены, довольно противоречивы и требуют дальнейшего уточнения. Предполагается, что катестатин активирует сигнальный путь NO-цГМФ, поскольку введение ингибиторов NO-синтазы и гуанилатциклазы значительно снижало отрицательный инотропизм, обусловленный катестатином [9], [10].

Penna C. et al. (2010) показал, что катестатин проявляет кардиозащитное действие, улучшая постишемическую функцию левого желудочка и снижая повреждение сердца в результате ишемии/реперфузии. В изолированных кардиомиоцитах взрослых крыс катестатин увеличивал жизнеспособность клеток примерно на 65% после имитированной ишемии/реперфузии [11]. Обнаружено, что катестатин увеличивает экспрессию антиапоптотических факторов в постишемическом и гипертрофированном миокарде крыс [12].

Gallo M.P. с коллегами (2018) в экспериментах на изолированных кардиомиоцитах взрослых крыс продемонстрировали, что катестатин может модулировать метаболизм глюкозы в миокарде. В физиологических концентрациях катестатин значительно увеличивал поглощение глюкозы кардиомиоцитами. Кроме того, катестатин стимулировал транслокацию белка-переносчика глюкозы, характерного для миокарда − GLUT-4 из цитоплазмы в плазматическую мембрану, что свидетельствует о наличии инсулиноподобного действия [13].

Kojima M. с соавт. (2018) впервые изучили влияние катестатина на этиопатогенез атеросклероза. Исследователи показали, что катестатин значительно снижает воспалительный ответ эндотелиальных клеток и макрофагов и уменьшает образование пенистых клеток [14].

Таким образом, молекула катестатина выполняет несколько важнейших функций в организме: антигипертензивная за счет ингибирования высвобождения катехоламинов и вазодилатации, гипогликемическое (инсулиноподобное) действие за счет увеличения поглощения глюкозы кардиомиоцитами, антиатеросклеротическое благодаря снижению воспалительной реакции, защита от ишемии/реперфузии при инфаркте миокарда, антиапоптотическое действие.

Клинические исследования концентраций катестатина при сердечно-сосудистых заболеваниях

Рядом исследователей разработаны методы определения (иммуноферментный и радиоиммунный анализы) катестатина в плазме крови и предприняты попытки его использования в качестве диагностического маркера некоторых сердечно-сосудистых заболеваний.

O’Connor D.T. с соавт. измеряли уровни катестатин с помощью радиоиммуноанализа у 277 пациентов, стратифицированных по артериальному давлению: 61 гипертоник, 216 нормотензивных, из которых 176 имели генетический риск развития гипертонической болезни в дальнейшем, а у 40 – отрицательный семейный анамнез. Авторы отметили снижение концентрации катестатина как у пациентов с гипертонией, так и в группе нормотензивных пациентов с положительным семейным анамнезом, по сравнению с нормотензивными пациентами с отрицательным генетическим риском развития гипертонической болезни. Авторы пришли к выводу, что уровень катестатина снижается на ранних стадиях развития гипертонии, даже у нормотензивных людей с высоким риском развития данного заболевания, что позволяет считать пониженные уровни катестатина предикторами развития гипертонической болезни [15].

Salem R.M. соавт. (2008) обнаружили снижение концентраций катестатина у пациентов с гипертонической болезнью и терминальной стадией хронической почечной недостаточности по сравнению контрольной группой [16].

Несколько работ посвящены исследованию плазменных концентраций катестатина при хронической сердечной недостаточности (ХСН) [17], [18].

Liu L. et al. (2013) определяли уровни катестатина в плазме крови у пациентов с ХСН (n=228), и у контрольной группы (n=172). Пациентов с сердечной недостаточностью распределили в соответствии с Нью-Йоркской классификацией (NYHA) функционального состояния больных на 4 подгруппы: NYHA I (n=10), NYHA II (n=90), NYHA III (n=109), NYHA IV (n=19). Концентрации катестатина у пациентов ХСН постепенно возрастала в зависимости от стадии NYHA и составили: NYHA I (Медиана=0,612 нг/мл), NYHA II (Медиана=0,772 нг/мл), NYHA III (0,848 нг/мл), NYHA IV (1,540 нг/мл). Тем не менее, статистически значимых различий между NYHA I, NYHA II и контрольной группой не выявлено (p>0,05). В то же время, плазменный катестатин у пациентов с NYHA III и NYHA IV достоверно выше по сравнению со всеми остальными группами пациентов (NYHA I, NYHA II, контрольной группой) [17].

Peng F. с соавт. (2016) измеряли уровни катестатина в плазме у 202 пациентов с ХСН и в последующем проводили наблюдение за ними в течение 52,5 месяцев для оценки прогноза. У умерших пациентов выявлены более высокие концентрации катестатина в течение данного периода наблюдения. Однофакторный регрессионный анализ Кокса показал, что высокие концентрации катестатина предсказывали повышенный риск смерти от всех причин [Отношение шансов (ОШ)=1,84; 95% Доверительный интервал (ДИ):1,02-3,32, р=0,042] и сердечной смерти [ОШ=2,41; 95% ДИ:1,26-4,62, р=0,008]. Одновременное повышение катестатина и другого маркера сердечной недостаточности (натрийуретического пептида В-типа) предсказывало наибольший риск смерти от всех причин [ОШ=5,18; 95% ДИ: 1,94-13,87, p=0,001] и сердечной смерти [ОШ=9,19; 95% ДИ: 2,75-30,78, р<0,001] [18].

Нами найдено несколько работ, в которых проводилось определение катестатина у пациентов с инфарктом миокарда. По данным Meng L. et al. (2013) концентрация катестатина в плазме крови значительно выше у пациентов с инфарктом миокарда на момент поступления, по сравнению с группой контроля (p<0,05). Уровни катестатина выросли еще больше в первую неделю после инфаркта: на третий (p<0,005) и седьмой день госпитализации (p<0,005) по сравнению с контролем. Через 3 месяца у пациентов после инфаркта миокарда концентрация катестатина была сопоставима с контрольными пациентами. Авторы предполагают, что повышенные уровни катестатина при инфаркте миокарда и в постинфарктный период обладают защитным действием, снижая вредное воздействием катехоламинов на миокард [19].

Liu L. с коллегами (2013) также обнаружили повышенные уровни катестатина в плазме крови у пациентов с ишемической болезнью сердца по сравнению со здоровыми людьми. У пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI) отмечены более высокие уровни катестатина, чем у пациентов с нестабильной стенокардией. Концентрации катестатина положительно коррелировали с концентрациями норадреналина и повышались параллельно в различных состояниях ишемии миокарда [20].

В другом исследовании получен противоположный результат. Wang X. et al. проводил серийные измерений уровней катестатина у 50 пациентов с инфарктом миокарда при поступлении, и в течение первой недели постинфарктного периода (на третий и седьмой день). Пациенты с инфарктом миокарда имели более низкие концентрации катестатина (16,5±5,4 нг/мл), чем контрольная группа (21,4±6,4 нг/мл, p<0,01) при поступлении. На третий день от момента госпитализации зафиксирован резкий подъем уровня катестатина по сравнению с контрольными пациентами (30,7±12,2 нг/мл, p<0,01). На седьмой день от момента инфаркта миокарда концентрации катестатина вновь были достоверно ниже, чем в группе контроля (13,8±5,3 нг/мл, p<0,01). Кроме того, обнаружена обратная корреляция между концентрацией катестатина и норадреналина в течение 36 часов от момента появления симптомов инфаркта миокарда (r=-0,302, p<0,01). Авторы предполагают, что катестатин вовлечен в патогенетическое течение инфаркта миокарда и его концентрации могут быть полезным инструментом для мониторинга пациентов с инфарктом миокарда наряду с другими кардиомаркерами [21].

Заключение

Катестатин, по всей видимости, играет важную роль в функционировании сердечно-сосудистой системы, проявляя антигипертензивные, вазодилатирующие, антиатеросклеротические, антиапоптотические и кардиозащитные свойства. Кроме того, он может использоваться в качестве биомаркера некоторых сердечно-сосудистых заболеваний: гипертонической болезни, сердечной недостаточности, инфаркта миокарда. Тем не менее, ввиду относительной малочисленности клинических исследований катестатина в качестве биомаркера, существует необходимость дальнейшего изучения.

Конфликт интересов Не указан.

Conflict of Interest None declared.

Список литературы / References

1. Kennedy B.P. Mechanism of cardiovascular actions of the chromogranin A fragment catestatin in vivo / Kennedy B.P., Mahata S.K., O'Connor D.T. and others // Peptides. 1998. Vol. 19, № 7. P. 1241-1248. DOI: 10.1016 / S0196-9781 (98) 00086-2
2. Mahata S.K. Novel autocrine feedback control of catecholamine release. A discrete chromogranin a fragment is a noncompetitive nicotinic cholinergic antagonist / Mahata S.K., O'Connor D.T., Mahata M. and others // J. Clin. Invest. 1997. Vol. 100, № 6. P. 1623-1633. DOI: 10.1172/JCI119686
3. Zhao Y. Potential applications of catestatin in cardiovascular diseases / Zhao Y., Zhu D. // Biomarkers in Medicine. 2016. Vol. 10, № 8. P. 877-888. doi: 10.2217/bmm-2016-0086
4. Biswas N. Chromogranin/secretogranin proteins in murine heart: myocardial production of chromogranin A fragment catestatin (Chga(364-384)) / Biswas N., Curello E., O'Connor D.T. and others // Cell and Tissue Research. 2010. Vol. 342, № 3. P. 353-361. doi: 10.1007/s00441-010-1059-4
5. Kruuger P.G. Catestatin (chromogranin A344–358) stimulates release of histamine from rat pleural and peritoneal mast cells / Kruuger P.G., Mahata S.K., Helle K.B. and others // Annals of the New York Academy of Sciences. 2002. Vol. 971, № 1. P. 349-351. https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.2002.tb04493.x
6. Kruger P.G. Catestatin (CgA344–364) stimulates rat mast cell release of histamine in a manner comparable to mastoparan and other cationic charged neuropeptides / Kruger P.G., Mahata S.K., Helle K.B. // Regulatory Peptides. 2003. Vol. 114, № 1. P. 29-35. DOI: 10.1016/S0167-0115(03)00069-7
7. Mahapatra N.R. Hypertension from targeted ablation of chromogranin A can be rescued by the human ortholog / Mahapatra N.R., O'Connor D.T., Vaingankar S.M. and others // The Journal of Clinical Investigation. 2005. Vol. 115, № 7. P. 1942-1952. DOI: 10.1172/JCI24354
8. Liu R. Catestatin could ameliorate proliferating changes of target organs in spontaneously hypertensive rats / Liu R., Sun N.L., Yang S.N., and others // Chinese Medical Journal (Engl). 2013. Vol. 126, № 11. P. 2157-2162. doi: 10.3760 / cma.j.issn.0366-6999.20120757
9. Mazza R. Catestatin (chromogranin A344-364) is a novel cardiosuppressive agent: inhibition of isoproterenol and endothelin signaling in the frog heart / Mazza R., Gattuso A., Mannarino C. and others // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2008. Vol. 295, № 1. H113-122. doi: 10.1152/ajpheart.00172.2008
10. Bassino E. A novel catestatin-induced antiadrenergic mechanism triggered by the endothelial PI3K-eNOS pathway in the myocardium / Bassino E., Fornero S., Gallo M.P. and others // Cardiovascular Research. 2011. Vol. 91, № 4. P. 617-624. doi: 10.1093/cvr/cvr129
11. Penna C. Catestatin improves post-ischemic left ventricular function and decreases ischemia/reperfusion injury in heart / Penna C., Alloatti G., Gallo M.P. ando others // Cellular and Molecular Neurobiology. 2010. Vol. 30, № 8. P. 1171-1179. doi: 10.1007/s10571-010-9598-5
12. Penna C. Catestatin increases the expression of anti-apoptotic and pro-angiogenetic factors in the post-ischemic hypertrophied heart of SHR / Penna C., Pasqua T., Amelio D. and others // PLoS One. 2014. Vol. 9, № 8: e102536. doi: 10.1371/journal.pone.0102536
13. Gallo M.P. Catestatin Induces Glucose Uptake and GLUT4 Trafficking in Adult Rat Cardiomyocytes / Gallo M.P., Femmino S., Antoniotti S. and others // Biomed Research International. 2018: 2086109. doi: 10.1155/2018/2086109
14. Kojima M. Catestatin Prevents Macrophage-Driven Atherosclerosis but Not Arterial Injury-Induced Neointimal Hyperplasia / Kojima M., Ozawa N., Mori Y. and others // Thrombosis and Haemostasis. 2018. Vol. 118, № 1. P. 182-194. DOI: 10.1160/TH17-05-0349
15. O’Connor D.T. Early decline in the catecholamine release-inhibitory peptide catestatin in humans at genetic risk of hypertension / O’Connor D.T., Kailasam M.T., Kennedy B.P. and others // Journal of Hypertension. 2002. Vol. 20, № 7. P. 1335-1345. DOI: 10.1097/00004872-200207000-00020
16. Salem R.M. Chromogranin A Polymorphisms Are Associated With Hypertensive Renal Disease / Salem R.M., Cadman P.E., Chen Y. and others // Journal of the American Society of Nephrology. 2008. Vol. 19, № 3. P. 600-614; DOI: https://doi.org/10.1681/ASN.2007070754
17. Liu L. Plasma levels and diagnostic value of catestatin in patients with heart failure / Liu L., Ding W., Li R. and others // Peptides. 2013. Vol. 46. P. 20-25. doi: 10.1016/j.peptides.2013.05.003
18. Peng F. The predictive value of plasma catestatin for all-cause and cardiac deaths in chronic heart failure patients / Peng F., Chu S., Ding W. // Peptides. 2016. Vol. 86. P. 112-117. doi: 10.1016/j.peptides.2016.10.007
19. Meng L. Plasma catestatin level in patients with acute myocardial infarction and its correlation with ventricular remodeling / Meng L., Wang J., Ding W.H. and others // Postgraduate Medical Journal. 2013. Vol. 89, № 1050. P. 193-196. doi: 10.1136/postgradmedj-2012-131060
20. Liu L. Plasma levels and potential roles of catestatin in patients with coronary heart disease / Liu L., Ding W., Zhao F. and others // Scand. Cardiovasc. J. 2013. Vol. 47, № 4. P. 217-224. doi: 10.3109/14017431.2013.794951
21. Wang X. Dramatic changes in catestatin are associated with hemodynamics in acute myocardial infarction / Wang X., Xu S., Liang Y. and others // Biomarkers. 2011 Vol. 16, № 4. P. 372-377. doi: 10.3109/1354750X.2011.578260