АМИДЫ РЯДА ГОМОФУРФУРИЛАМИНА В СИНТЕЗЕ НОВЫХ ЦИКЛОПЕНТЕНОНОВ

АМИДЫ РЯДА ГОМОФУРФУРИЛАМИНА В СИНТЕЗЕ НОВЫХ ЦИКЛОПЕНТЕНОНОВ

Научная статья

Редькин В.А.¹, Минтюкова  М.Д.²,  Строганова Т.А.³

₁Аспирант, кафедра органической химии, Кубанский государственный технологический университет

₂Студентка ИПиПП, Кубанский государственный технологический университет

₃Доцент, к.х.н., кафедра органической химии, Кубанский государственный технологический университет

Аннотация

Предложен метод формирования циклопентенонового ядра на основе циклизации 1,4-дикетонов, образующихся в результате раскрытия фуранового кольца в амидах гомофурфуриламина.

Ключевые слова: раскрытие фурана, циклопентеноны, потенциальные БАВ.

Keywords: furan ring opening, cyclopentenons, potential biological active compounds.

1,4-Дикарбонильные соединения представляют собой удобные пред­шественники для получения различных карбо- и гетероциклических систем. Одним из возможных синтетических путей использования дикетонов является получение циклопентенонов. Интерес к производным циклопентенона обусловлен тем, что среди подобных соединений выявлено большое число веществ, проявляющих различные виды биологической активности [1-3]. Так, известны простагландины, содержащие циклопентеноновый фрагмент, и обладающие анитивирусной [4, 5], противоопухолевой [6, 7] и др. видами активности.

Использование фурановых соединений для формирования каркаса циклопентенона описано в литературе [8-10], однако применение в качестве исходных субстратов амидов гомофурфуриламина позволяет ввести в положение 2 циклопентенонового кольца амидометильную группу - СН₂- NH-CO-Ar, гидролиз которой впоследствии даст выход на свободные амины.

В данной работе для получения новых производных циклопентенона мы использовали производные фурана – амиды ряда гомофурфуриламина.

Исходный 2-(5-метилфур-2-ил)этанамин (гомофурфуриламин) 1 полу­чен из сильвана в результате последовательности реакций, приведенной на схеме 1 и включающей стадии формилирования сильвана, получения нитроэтилена и его восстановления алюмогидридом лития.

Схема 1

 

Амиды 2а-в синтезированы ацилированием гомофурфуриламина бен- зоил хлоридом и хлорангидридами пара-замещенных бензойных кислот (Схема 2).

Схема 2

2a R = Н; 2б R = Br; 2в R = NO₂

Для синтеза 1,4-дикетонов использовали различные системы, в которых фурановый цикл может подвергаться раскрытию, - газообразный хлороводород/этанол, диоксан/хлорная кислота, фосфорная кислота/уксусная кислота, соляная кислота/уксусная кислота. Однако в большинстве случаев реакция протекала с образованием сложных смесей продуктов, которые невозможно было разделить даже методом колоночной хроматографии.

Мы установили, что наиболее селективно превращение амидов 2 протекает в смеси соляной и уксусной кислот. При этом выходы продуктов раскрытия фуранового кольца - дикетонов За-в составляют 60-63 %. (Схема 3).

Схема 3

 

2a R = Н; 2б R = Br; 2в R = NO₂

Раскрытие фураиового кольца и образование дикетона подтверждается данными 1Н ЯМР спекроскопии: в спектре дикетона исчезают характерные дублеты 3 и 4 фурановых протонов в области 5,86-6,03 м.д.

Рассматривая возможные пути циклизации дикетонов 3 в циклопентеноновый каркас, мы предположили два направления циклизации:

Направление а - в циклизации участвует метальная группа и карбонильная группа (2);

Направление б - образование циклопентенового кольца происходит в результате взаимодействия кетогруппы (1) и метиленового звена.

Возможность образования двух продуктов циклизации уже была отмечена ранее [9].

Циклизацию дикетонов 3в, производные циклопентенона проводили при кипячении в 2 %-ном водном растворе гидроксида натрия. При охлаждении из реакционной смеси выпадает продукт реакции.

Попытка циклизации дикетона Зв, содержащего в положении 4 бен­зольного кольца нитро группу, в этих условиях оказалась неудачной: на­блюдалось сильное осмоление реакционной смеси и образование сложной неразделимой смеси продуктов.

Схема 4

 

4a R = H; б R = Br; в R = NO₂

На основании полученных спектров ЯМР 1Н установлено, что един­ственными продуктами циклизации дикетонов За,б являются циклопенте- ноны 4а,б. Спектры этих соединений характеризуются наличием синглета метальной группы интенсивностью ЗН в области 2,23...2,25 м.д. Сигнал метиленового звена, расположенного рядом с азотом амидной группы, представляет собой дублет интенсивностью 2Н в области 4,26.. .4,28 м.д.

Таким образом, нами на основе простых исходных веществ и с ис­пользованием известных реакций получены новые представители ряда циклопентенона - потенциальные биологически активные соединения и полупродукты для синтеза новых гетероциклических систем.

Экспериментальная часть

Спектры ЯМР 'Н записаны на спектрометре Bruker АМ-300 (300,13 МГц) в ДМСО-с1₆, внутренний стандарт ГМДС. ТСХ выполнена на пласти­нах Silufol и СОРБФИЛ, проявители пары йода, брома, раствор 2,4-ДНФГ.

Общая методика ацилирования 2-(5-метилфур-2-ил)этанамина 1

К раствору амина 1 (0,01 моль) в 50 мл безводного бензола прикапывают в течение 30 минут при перемешивании раствор хлорангидрида(0,011 моль) в 50 мл абсолютного бензола, после чего перемешивание продолжают ещё 1 час при комнатной температуре. Затем добавляют 100 мл холодного насыщенного водного раствора карбоната натрия, и смесь энергично перемешивают в течение 30 минут. После разделения фаз водную фазу экстрагируют бензолом, объединенные органические фазы промывают водой и высушивают над сульфатом натрия. Растворитель упаривают на роторном испарителе, а полученный маслообразный остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель 50-100 µ, элюент петролейный эфир: ацетон : СН₂С1₂ - 36:6:4,5).

5-Метил-2-(2-фенилкарбоксиамидоэтил)фуран (2а) - кристаллы кремового цвета с т.пл. 90-92 °С (из этилацетата). Выход 58 %.

Спектр ЯМР ¹Н (CDC1₃), δ, м.д. (J, Гц): 2,28 (ЗН, д, СН₃); 2,91 (2Н, т, J=6,4, CH₂-Fur); 3,69...3,75 (2Н, м, CH₂NH); 5,89 (1Н, д, J = 2,6, 4-H_Fur); 5,98 (1Н, д, J= 2.6, 3-H_Fur); 6,33 (1H, уш.с, NH); 7,40...7,49 (ЗН, м, 3, 4, 5- H_Ar); 7,43...7,46 (2H, м, 2, 6-H_Ar).

Найдено, %: С 73,40; Н 6,52; N 6,02. С₁₄Н₁₅NO₂. Вычислено, %: С 73,34; Н 6,59; N 6,11.

2-[2-(4-Бромофенилкарбоксиамидо)этил]-5-метилфуран (2б) - кри­сталлы кремового цвета с т.пл. 122-124 °С (из этилацетата). Выход 67 %.

Спектр ЯМР ¹Н (CDCI₃), 5, м.д. (J, Гц): 2,27 (ЗН, д, СН₃); 2,90 (2Н, т, J = 6,4, CH₂-Fur); 3,67...3,73 (2Н, м, CH₂-NH); 5,88 (1Н, д, J = 2,6, 4-H_Fur); 5,97 (1Н, д, J= 2,6; 3-H_Fur); 6,28 (1H, уш.с, NH); 7,54...7,62 (4H, м, Н_Ar).

Найдено, %: С 54,64; Н 4,63; Вг 25,87; N 4,62. C₁₄H₁₄BrNO₂. Вычисле­но, %: С 54,56; Н 4,58; Вг 25,93; N 4,55.

5-Метил-2-[2-(4-нитрофенилкарбоксиамидо)этил]фуран (2в) - кри­сталлы желтого цвета с т.пл. 103-105°С (из этилацетата). Выход 71 %.

Спектр ЯМР ¹Н (CDC1₃), δ, м.д. (J, Гц): 2,27 (ЗН, д, СН₃); 2,93 (2Н, т, J = 6,4, CH₂ -Fur); 3,70...3,77 (2Н, м, CH₂-NH); 5,89 (1Н, д, J = 2,6, 4-H_Fur); 5,99 (1Н, д, У = 2,6, 3-H_Fur); 6,46 (1H, уш.с, NH); 7,89 (2Н, д, 2-, 6-Н_Аг); 8,28 (2Н, д, 3, 5-Н_Аг).

Найдено, %: С 61,39; Н 5,21; N 10,13. C₁₄H₁₄N₂0₄. Вычислено, %: С 61,31; Н 5,14; N 10,21.

Общая методика синтеза дикетонов 3

К раствору амида 2а-в (0,001 моль) в 5 мл уксусной кислоты прили­вают 1 мл концентрированной соляной кислоты, и кипятят полученный раствор с обратным холодильником в течение 10-15 мин (контроль расхода исходных веществ по ТСХ). Реакционную смесь выливают в воду и ней­трализуют содой. Выпавшие кристаллы отделяют фильтрацией и перекри- сталлизовывают из смеси хлористый метилен - петролейный эфир.

N1-(3,6-диоксогептил)бензамид (За), выход 78 %, кристаллы белого цвета с т.пл. 86-87 °С.

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl3), δ, м.д. (J, Гц): 2,19 (ЗН, д, СН₃); 2,65...2,84 (6Н, м, СО-СН_гСН₂-СО-СН₂-); 3,70...3,76 (2Н, м, CH₂-NH); 6,83 (1Н, уш.с, NH); 7,38...7,50 (ЗН, м, 3, 4, 5-Н_Аг); 7,75...7,78 (2Н, м, 2, 6-Н_Аг).

Найдено, %: С 68,08; Н 6,82; N 5,68. C₁₄H₁₇N0₃. Вычислено, %: С 68,00; Н 6,93; N 5,66.

Nl-(3,6-диoкcoгeптил)-4-бpoмoбeнзaмид (3б), выход 82 %, кристал­лы белого цвета с т.пл. 128-129 °С.

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl3), δ, м.д. (J, Гц): 2,21 (ЗН, д, СН₃); 2,45...2,64 (6Н, м, СО-СН₂-СН₂-СО-СН_г); 3,50...3,56 (2Н, м, CH₂-NH); 7,13 (1Н, уш.с, NH); 7,64 (2Н, д, J = 8,2, 2,6-Н_Ar); 7,64 (2Н, д, J = 8,2, 3,5-Н_Аг).

Найдено, %: С 51,63; Н 4,88; Вг 24,61; N 4,32. C₁₄H₁₆BrNO₃. Вычисле­но, %: С 51,55; Н 4,94; Вг 24,50; N 4,29.

N-1-(3,6-Диоксогептил)-4-нитробензамид (Зв), выход 83 %, кристал­лы светло-желтого цвета с т.пл. 106-108 °С.

Спектр ЯМР ¹Н (CDC1₃), δ, м.д. (J, Гц): 2,20 (ЗН, д, СН₃); 2,64...2,85 (6Н, м, СО-СН₂-СН₂-СО-СН₂-); 3,73...3,79 (2Н, м, CH₂-NH); 7,09 (1Н, уш.с, NH); 7,94 (2Н, д, J= 8,7; 2, 6-Н_Аг); 8,26 (2Н, д, J = 8,7; 3, 5-Н_Ar).

Найдено, %: С 57,62; Н 5,48; N 9,64. C₁₄H_I6N₂O₅. Вычислено, %: С 57,53; Н 5,52; N 9,58.

Общая методика получения циклопентенонов 3

Дикетон За,б (0,002 моль) кипятят в 40 мл 2 %-ного водного раствора гидроксида натрия до полного растворения (~10-15 мин). При охлаждении из реакционной смеси выпадает продукт реакции, который отделяют фильтрацией и перекристаллизовывают из смеси этилацетат : петролейный эфир (1:3).

N-1-(2-Метил-5-оксо-1-циклопентенилметил)бензамид (4а), бес­цветные кристаллы с т.пл. 136-138 °С, выход 49 %.

Спектр ЯМР ¹Н (CDC1₃), δ, м.д. (J, Гц): 2,25 (ЗН, д, СН₃); 2,41 (2Н, м, С(СН₃)-СН₂-СH₂); 2,57 (2Н, м, СН₇-СН₂-С=O); 4,28 (2Н, м, СН₂-NН); 7,32 (1Н, уш.с, NH); 7,36...7,49 (ЗН, м, 3, 4, 5-Н_Аг); 7,74...7,78 (2Н, м, 2, 6-Н_Аг).

Найдено, %: С 73,25; Н 6,61; N 6,05. C₁₄H₁₅NO₂. Вычислено, %: С 73,34; Н 6,59; N 6,11.

N-1-(2-Метил-5-оксо-1-циклопентенилметил)-4-бромобензамид (4б), порошок белого цвета с т.пл. 150-152 °С, выход 57 %.

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl), δ, м.д. (J, Гц): 2,23 (ЗН, д, СН₃); 2,42 (2Н, м, С(СН₃)-СН₂-СH₂); 2,59 (2Н, м, С1Г-СН₂-С=O); 4,26 (2Н, д, J = 5,0; CH₂-NH); 7,36 (1Н, уш.с, NH); 7,55 (2Н, д, J= 8,3; 2, 6-Н_Аг); 7,64 (2Н, д, J= 8,3; 3, 5- Н_Аг).

Найдено, %: С 54,48; Н 4,53; Вг 26,00; N 4,66. С₁₄H₁₄BrNO₂. Вычисле­но, %: С 54,56; Н 4,58; Вг 25,93; N 4,55.

Список литературы / References

1. R. М. Acheson, R. Robinson, J. Chem. Soc., 1952, 1127.
2. А. И. Хубич, M.B. Шолух, Биохимия, 2006, 77, 3, 293.
3. S. М. Roberts, М. G. Santoro, Е. S. Sickle, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2002, 75, 1735.
4. S. M. Roberts, M. G. Santoro, T. Guyot, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1999, 77,2437.
5. F. Pica, F. de Cesare, C. Amici, E. Garaci, M.G. Santoro, Cytotechnology, 1991, 5, 1,28.
6. Yu-Chung Huang, Jih-Hwa Guh, Ya-Ching Shen, Che-Ming Teng, J. Biomed. Science, 2005, 12, 335.
7. Y. Kikuchi, T. Kita, J. Hirata, M. Fukushima, Cancer and Metastasis Reviews, 1994, 13, 3-4, 309.
8. A. G. Csaky, M. Mba, J. Plumet, Tetrahedron: Asymmetry, 2004, 75, 4, 647.
9. F. D'Onofrio, G. Piancatelli, M. Nicolai, Tetrahedron, 1995, 51, 14, 4083.
10. 10. K. Fukumoto, Heterocycles, 1978, 10, 469