THE HEMOPREVENTION OF BREAST CANCER

Крылов Н.Н.

Кафедра хирургии МПФ Первого МГМУ имени И.М.Сеченова

ХЕМОПРЕВЕНЦИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Аннотация

Хемопревенция рака молочной железы находится в стадии становления. Однако целый ряд специальных исследований продемонстрировали эффективность предупреждения инвазивной опухоли в группе женщин высокого риска при использовании тамоксифена, ралоксифена и экзаместана. Следует соотносить профилактические достоинства этих препаратов и очевидные риски побочных эффектов. Назначение тамоксифена целесообразно больным, которые уже перенесли операцию удаления матки и яичников. Ралоксифен в дозе 60 мг в день (в течение 5 лет)  не провоцирует развитие опухоли матки, хотя его прием сопряжен с риском развития тромбоза и эмболии. Экзаместан в дозе 25 мг в день эффективен в группе высокого риска при постменопаузе, но его назначение сопровождается увеличением частоты приливов и артирита.

Ключевые слова: рак молочной железы, хемопревенция, побочные эффекты

Krylov N.N.

The Department of Surgery of the Faculty of Medical Prevention of the First Moscow State Medical University n. a. I.M. Sechenov

THE HEMOPREVENTION OF BREAST CANCER

Abstract

Chemoprevention of breast cancer is in the beginning of the way. For women with high-risk degree of the breast cancer tamoxifen,  raloxifene and examestan, are highly effective in reducing the risk of subsequent invasive breast cancer. Although there are issues with the current breast cancer chemoprevention agents, such as side effects, costs, and the identification of proper candidates for use, these are not insurmountable barriers, and efforts are under way to address them. The purpose of tamoxifen is advisable to patients who have undergone surgery of removal of uterus and ovaries. Raloxifene at a dose of 60 mg per day (for 5 years) provokes the development of tumors of the uterus, although the technique is associated with risk of thrombosis and embolism. Ackzemestan at a dose of 25 mg per day is effective in high-risk postmenopausal women, but its purpose is accompanied by an increase in the frequency of tides and artiritis.

Keywords:  breast cancer, chemoprevention, side effects

Риск развития рака молочной железы (РМЖ) составляет в России 1:8 – 1:12. Резкий скачок роста заболеваемости наблюдают в пременопаузе и, особенно, постменопаузе. Одни факторы риска развития опухоли  в этой группе больных  можно нивелировать изменением образа жизни (похудание, исключение приема жирных продуктов, отказ от курения и приема алкоголя, дозированная физическая активность), другие (пол, возраст, наследственность) изменить нельзя. Поэтому женщины, относящиеся к группе высокого риска по РМЖ (например, при мутации BRCA1,BRCA2, TP53 или PTEN), могут прямо или косвенно повлиять  на частоту его возникновения через процедуры скрининга, путем осуществления приема медикаментозных препаратов или с помощью профилактических хирургических операций. И если в настоящее время накоплен достаточный опыт проведения скрининга и хирургического лечения, то хемопревенция РМЖ находится в периоде становления. В то же время сама история медицины демонстрирует максимальные достижения именно в профилактике, нежели в лечении уже существующих заболеваний. В качестве примера могут служить достижения кардиологии, они же могут быть использованы и качестве перспективной модели.

W.Hong и M.Sporn (1997) определили хемопревенцию как  использование фармакологических или природных веществ, которые тормозят развитие инвазивного рака,  блокируя повреждения ДНК, инициирующие процесс канцерогенеза.

В целях  хемопревенции пытались использовать самые разнообразные лекарственные средства: витамины, каротиноиды, антиоксиданты, аспирин и другие нестероидные противовоспалительные препараты, селективные блокаторы циклооксигеназы -2 и другие.

Однако законченные рандомизированные клинические исследования позволили особо  выделить  эффективность трех медикаментов, ранее использовавшихся исключительно с целью адъювантной гормонотерапии РМЖ: тамоксифен, ралоксифен и эксеместан. Проведенные испытания позволили установить не только их существенные профилактические свойства, но и установить потенциальную опасность развития побочных эффектов, снижающих прежде всего качество жизни и даже представляющих угрозу для её количества. Следует иметь в виду, что принятие решения о назначении этих препаратов налагает дополнительную ответственность на куратора пациенток, поскольку  принимать их должны женщины, как правило, не предъявляющие  никаких жалоб, но информированные о вероятном риске развития РМЖ.

Наше внимание привлекли результаты исследований по оценке способности снижать частоту развития РМЖ при профилактическом приеме тамоксифена и ралоксифена (селективные блокаторы рецепторов эстрогена) и эксеместана (ингибитора ароматазы) у больных с относительно высоким риском развития этого заболевания.

Блокаторы рецепторов эстрогена

Хотя точные механизмы развития РМЖ полностью не установлены, но известно, что половые гормоны (и, прежде всего, эстроген) играют важную роль канцерогенезе у значительной части больных. Тамоксифен (селективный блокатор рецепторов эсторогена ткани молочной жедезы) давно используется в качестве «золотого стандарта» адъювантной  гормональной терапии у рецептор-позитивных (РЭ+) больных РМЖ, что позволяет добиться снижения частоты развития первичной опухоли противоположной «здоровой» железы, а также улучшить показатели переживаемости в ближайшие и отдаленные сроки. При приеме препарата в течение 5 лет позитивные эффекты сохраняются в течение 15 лет и, возможно, и более.

Первое исследование протективных свойств тамоксифена было проведено в Северной Америке (NSABP BCPT P-1 начало в 1992 г.) и включало более 13 000 женщин с высоким риском развития РМЖ (возраст более 60 лет или дольковая карцинома in situ в анамнезе). Тамоксифен (по 20 мг в день) или плацебо назначали в течение 5 лет. Исследование проводили двойным слепым методом. Из него исключили больных с историей тромбэмболических заболеваний (тромбоз глубоких вен, ТЭЛА), а также получавших гормонотерапию, оральные контрацептивы или андрогены в сроки до 3 месяцев до включения в контрольную группу. Исследование прекращали при развитии инвазивного или неинвазивного РМЖ или другой локализации, при переломе костей на фоне остеопороза или приразвитии заболеваний сердца.

Согласно полученным данным NASBP P-1, впервые был продемонстрирован удовлетворительный эффект тамоксифена в качества средства канцеропревенции: для того, чтобы не допустить один случай РМЖ необходимо, чтобы 47 женщин принимали его в течение 5 лет. Причем эти свойства были напрямую связаны с его способностью влиять на рецепторы эстрогена, поскольку достоверно (на 69%) снизилась частота развития инвазивного  рецептор-позитивного (ЭР+) РМЖ и не было выявлено достоверных различий с группой плацебо в частоте развития рецептор-негативного (ЭР-) РМЖ.

Эти свойства тамоксифена сохранялись и относительно небольших по численности группах женщин с мутациями BRCA1 или BRCA 2. Тамоксифен понижал вероятность  и первичного (ЭР+) РМЖ, и рака в контрлатеральной «здоровой» железе в среднем на 62%. Установленные протективные свойства тамоксифена обнажили очевидную проблему: как прогнозировать развитие ЭР+ злокачественной опухоли?

Наиболее ярко свойства тамоксифена предупреждать развитие РМЖ были выявлены в наиболее проблемных подгруппах - при наличии гистологически доказанной атипичной гиперплазии  и дольковой карциномы  in situ. У этих женщин частота развития инвазивного РМЖ снизилась соответственно на 86% и 56%, как в пременопаузе, так и в постменопаузе. Кроме того, авторы отметили  снижение частоты развития не только инвазивного рака, но и протоковой карциномы  in situ по сравнению с группой плацебо.

Дизайн схожих по целям итальянского (ITPS)  и британского (RMHT) исследований содержал a priori очевидные дефекты: 14% и 41% включенных в них женщин получали гормон-поддерживающую терапию, широкий возрастной диапазон (35-70 лет), наличие женщин с низким риском развития РМЖ, относительно небольшая численность групп наблюдения. По-видимому, этим объясняется тот факт, что в английском исследовании на предварительном этапе (через 8 лет от начала) прозвучало суждение об отсутствии позитивного эффекта приема тамоксифена, которое трансформировали в благоприятное заключение еще через 12 лет наблюдений. Аналогичным образом пришлось продлить и итальянское исследование с 5 до 11 лет; и только после выделения группы риска по РМЖ было установлено профилактическое действие тамоксифена. Кроме того, авторы впервые описали длительное последействие от ранее проведенного приема этого препарата.

NSABP P-1 установило и неблагоприятные эффекты терапии тамоксифеном. Резко увеличивался риск развития рака эндометрия, особенно в постменопаузе после 50 лет; значительно, по сравнению с группой плацебо, возрастал риск ТЭЛА (в три раза) и тромбоза глубоких вен (на 60%), одновременно возрастал  риск инсульта  и инфаркта миокарда (но статистически недостоверно). Однако в группе женщин, принимавших тамоксифен, на 45% упала частота развития перелома костей на фоне остеопороза.

IBIS I проводили в течение 10 лет в Великобритании, Австралии и Новой Зеландии, оно включало более 7 тысяч женщин и по композиции дизайна напоминало NSABP P-1(прием тамоксифена по 20 мг и плацебо, двойное слепое, рандомизированное контролируемое исследование).При средних сроках наблюдения 96 мес. авторы получили снижение частоты развития РМЖ на 27%, при доказанном увеличении частоты тромбэмболических осложнений, но статистически недостоверном увеличении риска развития рака эндометрия.

Ралоксифен относится ко второму поколению препаратов селективных блокаторов рецепторов эстрогена. Его применение в качестве неоадъювантного лечения РМЖ показало ограниченную эффективность и было прекращено. В то же время было установлено его позитивное воздействие на метаболизм костной ткани у женщин в постменопаузе, что послужило основанием для специального исследования (MORE). Ралоксифен использовали для предупреждения остеопороза и его последствий в дозе 60 или 120 мг в день в сравнении с плацебо в течение 4 лет. Первичную целью было: оценить его воздействие на частоту остеопоретических переломов и плотность костной ткани. Влияние на частоту развития РМЖ  - оказалось вторичной, побочной целью исследования (при этом больных не группировали в зависимости  от риска РМЖ).

На фоне приема ралоксифена зарегистрировано достоверное снижение частоты переломов позвоночника (но не других костей скелета), но самое главное – через 4 года на 72% снизилась частота развития РЭ+  инвазивного РМЖ. Этот препарат провоцировал тромбэмболические осложнения как и тамоксифен, но не влиял на частоту развития рака матки. Затем это исследование было трансформировано в двойное слепое на той же группе пациенток (CORE). По прошествии 8 лет авторы констатировали суммарный протективный эффект как редукцию вероятного развития инвазивного РМЖ на 66%. Эти данные позволили расчитать, что для предупреждения 1 случая инвазивного РМЖ необходимо пролечить в течение 5 лет 91 женщину с остеопорозом в менопаузе. Эти данные свидетельствуют о том, что  использование ралоксифена для профилактики РМЖ значительно эффективней, чем применение статинов для профилактика инфаркта миокарда.

Двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование NSABP P-2 STAR тестировало сравнительные эффекты  тамоксифена (20 мг в день) или ралоксифена (60 мг в день) и включало почти 20 тысяч женщин в постменопаузе. Риск развития РМЖ по данным обследования у них расценивали как 4.03% (при дожитии до 80 лет – 14%). У 7% из них были один или несколько родственников 1-ой степени родства больных РМЖ, у 9% находили при биопсии дольковую карциному in situ, у 22% были протоковая и дольковая атипия, доказанная биопсией.

Через 5 лет от начала исследования оказалось, что частота развития  инвазивного РМЖ снизилась в среднем на 47%. (составила 4.3 и 4.4 на 1000 соответственно в группе тамоксифена и ралоксифена). Аналогичное заключение получили и для неинвазивного РМЖ (включая  протоковый и дольковый рак in situ). Частота развития рака эндометрия в группе больных получавших тамоксифен составила 2.0 на 1000 в год, а в группе получавших ралоксифен 1.25 на 1000 в год (разница статистически недостоверна). Не было различий и в частоте развития рака толстой кишки, легких и рака других органов. Не различалась также частота развития инсульта и переломов костей (бедренной, позвоночника, лучевой кости).

В 2010 г. (средние сроки наблюдения составили 81 мес.) выводы остались прежними, причем было установлено не только достоверное снижение частоты рака матки (на 45%) в группе больных получавших ралоксифен, но и отчетливое подавление частоты возникновения гиперплазии эндометрия (на 80%). Этим больным в два раза реже, чем в группе больных получавших тамоксифен, выполняли гистерэктомию и на 50% реже – аднексэктомию. Частота смертельных исходов и причин смерти в обеих группах существенно не различались\14,15\. Новых данных относительно протективных свойств ралоксифена у больных наследственным РМЖ с мутацией BRCA1 или BRCA2 получено не было.

Таким образом, применение ралоксифена, как и применение других препаратов второго поколения (лазофоксифена и арзоксифена) убедило  в надежности протективных свойств лекарственных средств этого механизма действия по отношению РЭ+ инвазивного РМЖ. Однако спектр вероятных побочных эффектов у них оказался мало отличим.

Неравнозначный спектр негативных последствий приема тамоксифена и ралоксифена в настоящее время объясняют тем, что эти препараты воздействуют на эстрогеновые рецепторы скорее как селективные модуляторы: при этом они могут выступать и качестве  антагонистов, и как агонистов, оказывая ингибирующее или активизирующее воздействие в зависимости от точки приложения. На ткань молочной железы они оба воздействуют как блокаторы рецепторов эстрогена, подавляя процессы пролиферации (фармакологические основы канцеропревенции). В то же время на другие органы они могут оказывать стимулирующие эффекты. Так тамоксифен стимулирует пролиферацию эндометрия, провоцируя появление вагинальных кровотечений, развитие гиперплазии эндометрия, полипов и его рака. Кроме того, тамоксифен вмешивается в функцию «гипоталамо-гипофизарной оси», cтимулируя выделение лютенизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, что приводит в конечном итоге к формированию кист яичника. Для ралоксифена не свойственно оказывать влияние на рецепторы матки, влагалища и яичников, что объясняет меньшую частоту побочных эффектов на фоне его приема.

Следовательно, хотя препараты этой группы и показали близкие по эффективности возможности канцеропревенции. В то же время вероятное  развитие побочных эффектов после приема тамоксифена ограничивает сферу его применения.  С позиций здравого смысла назначение тамоксифена целесообразно больным, которые уже перенесли операцию удаления матки и яичников.

Ингибиторы ароматазы

В постменопаузе ароматаза  активизирует трансформацию андрогенов в эстрогены в экстрагонадных тканях. Увеличение активности ароматазы в ткани молочной железы сопряжено с увеличением вероятности развития РМЖ. Назначение ингибиторов ароматазы третьего поколения в качестве адъювантной гормонотерапии при рецептор-позитивном РМЖ в менопаузе снижает риск развития злокачественной опухоли в «здоровой» железе на 35-50%. Эти особенности действия блокаторов ароматазы, по-видимому, могут давать преимущество перед тамоксифеном, но уже в качестве препаратов для хемопревенции.

Для изучения этой гипотезы проводили рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование с изучением эффектов анасторозола (1 мг в день) у 6 000 женщин Великобритании (IBIS II)  и экзаместана (25 мг в день) у 4 560 женщин в Канаде (MAP-3) в течение 5 лет. В группу наблюдения  включили больных старше 60 лет с верифицированным диагнозом атипической дольковой или протоковой гиперплазии молочной железы или рак in situ.   При среднем сроке наблюдения за больными 35 месяцев установлено, что назначение блокатора ароматазы привело к снижению частоты развития инвазивного РМЖ почти в три раза (0.19%  - по сравнению с группой плацебо 0.55%). Эти исследования позволили расчитать, что назначение экзаместана в течение 3 лет у 94 женщин позволяет предупредить 1 случай РМЖ. Прием экзаместана, в отличие от приема тамоксифена, не сопровождался увеличением вероятности развития рака другой локализации и сердечно-сосудистых заболеваний (1.9% и 1.7%, а также 4.7% и 4.9% в основной и контрольной группах соответственно). На фоне экзаместана частота развития у больных приливов, общей слабости, бессонницы, диареи, тошноты и артрита достоверно не различалась от соответствующих показателей при приеме плацебо.

Заключение

РМЖ –  самая распространенная злокачественная опухоль у женщин. Ранняя диагностика и скрининг требуют широкого применения компетентного самообследования и регулярной маммографии. Но эти методы нацелены прежде всего на выявление начальных форм опухоли, но не на диагностику предраковых изменений и, поэтому, не могут быть охарактеризованы как полноценные меры профилактики.

Детальное изучение клинических данных пациенток (срок менархе и менопаузы, количество беременностей, возраст первых родов, анамнез доброкачественных заболеваний молочной железы, прием гормональных препаратов, индекс массы тела, наследственность) позволяют идентифицировать пациенток  высокой и малой группы риска по РМЖ с помощью надежных математических моделей. Пациентки,  включенные в  высокую группу риска, нуждаются в  надежном скрининге, канцерохемопревенции или, даже,  -  профилактической мастэктомиии  (прежде всего - при наследственной форме РМЖ).

Клинические исследования модуляторов рецепторов эстрогена (такмоксифена, ралоксифена) и ингибиторов ароматазы (экзаместана) убедительно  продемонстрировали с позиций доказательной медицины, что эти препараты могут достоверно снизить вероятность развития инвазивного РМЖ в группе женщин высокого риска.

Тамоксифен в дозе 20 мг в день (в течение 5 лет) снижает частоту РЭ+позитивного РМЖ у женщин высокого риска в пре- и постменопаузе, однако провоцирует развитие рака эндометрия и тромбэмболических осложнений. Ралоксифен в дозе 60 мг в день (в течение 5 лет) имеет столь же высокий профилактический эффект, как и тамоксифен, но в отличие от него, не провоцирует развитие опухоли матки, хотя его прием сопряжен с риском развития тромбоза и эмболии. Экзаместан в дозе 25 мг в день эффективен в группе высокого риска при постменопаузе, но его назначение сопровождается увеличением частоты приливов и артирита.

Таким образом, хемоканцеропревенция РМЖ сегодняшнего дня дает реальный результат, превосходящий возможности плацебо, но далека от абсолюта. Профилактика вероятного, но пока не существующего злокачественного  заболевания, сопряжена с инициацией опухоли другой локализации и другими опасными осложнениями гормонотерапии. Поэтому прежде, чем приступить к реализации программы канцеропревенции, следует проинформировать больных о достоинствах и возможных негативных последствиях длительного приема лекарственных препаратов, поскольку,  как правило,  большинство женщин исходно не имеют никаких жалоб.

Литература

1. Cuzick J, Forbes JF, Sestak I et al. Long-term results of tamoxifen prophylaxis for breast cancer – 96-month month follow-up of the randomized IBIS-I trial. Natl Cancer Inst. 2007,99, 272–282.
2. Cuzick J, DeCensi A, Arun B et al. Preventive therapy for breast cancer: a consensus statement. Lancet Oncol. 2011,12(5), 496–503.
3. Fisher B, Costantino JP, Wickerham DL et al. Tamoxifen for the prevention of breast cancer: report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 study. Natl Cancer Inst. 1998,90, 1371–1378.
4. Goss PE, Ingle JN, Alés-Martínez JE et al. Exemestane for breast cancer prevention in postmenopausal women. Engl. J. Med. 2011, 364, 2381–239
5. Martino S, Cauley JA, Barrett-Connor E et al. Continuing Outcomes Relevant to Evista: breast cancer incidence in postmenopausal osteoporotic women in a randomized trial of raloxifene. Natl Cancer Inst. 2004,96, 1751–1761.
6. Powles TJ, Ashley S, Tidy A et al. Twenty-year follow-up of the Royal Marsden randomized, double-blinded tamoxifen breast cancer prevention trial. Natl Cancer Inst. 2007, 99(4), 283–290.
7. Sakorafas GH, Krespis E, Pavlakis G. Risk estimation for breast cancer development; a clinical perspective. Surg Oncol. 2002;10:183-192.
8. Veronesi U, Maisonneuve P, Rotmensz N et al. Tamoxifen for the prevention of breast cancer: late results of the Italian Randomized Tamoxifen Prevention trial among women with hysterectomy. Clin. Oncol. 2011, 29(17), 2327–2333.
9. Vogel VG, Costantino JP, Wickerham DL et al. Effects of tamoxifen vs raloxifene on the risk of developing invasive breast cancer and other disease outcomes: the NSABP Study of Tamoxifen and Raloxifene (STAR) P-2 trial. JAMA 2006, 295, 2727–2741.
10. Vogel VG, Costantino JP, Wickerham DL et al. Update of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Study of Tamoxifen and Raloxifene (STAR) P-2 trial: preventing breast cancer. Cancer Prev. Res. 2010 , 3(6), 696–706.
11. Wickerham DL. Breast cancer chemoprevention: progress and controversy. Oncol. Clin. N. Am. 2010,19(3), 463–473