Our journals
Submit manuscript Sign in / Sign up
Advanced search
Article sections

INFORMATIVE VALUE OF IMMUNOGRAM INDICES AT DIADNOSIS OF ACTIVITY OF THE TUBERCULOSIS OF INTERNAL FEMALE GENITALS

Research article
Nefedova L. N.
Baikeev R. F.
DOI:
https://doi.org/10.18454/IRJ.2016.48.130
Issue: № 6 (48), 2016
Published:
2016/06/17
PDF

Нефедова Л. Н.1, Байкеев Р. Ф.2

1Казанская туберкулезная больница, 2ORCID: 0000-0003-4306-3805, Доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки Республики Татарстан, Казанский государственный медицинский университет

ИНФОРМАТИВНОСТЬ  ПОКАЗАТЕЛЕЙ  ИММУНОГРАММЫ  ПРИ  ОПРЕДЕЛЕНИИ  АКТИВНОСТИ  ТУБЕРКУЛЕЗА  ВНУТРЕННИХ  ЖЕНСКИХ  ГЕНИТАЛИЙ

Аннотация

Диагностика активности туберкулеза внутренних женских гениталий (ТВЖГ) является сложной клинико-лабораторной задачей, т.к. отсутствуют четкие клинические критерии по мониторингу эффективности лечения ТВЖГ. Фактически, одни и те же критерии используются как для диагностики, так и для оценки эффективности лечения ТВЖГ. Проведена оценка информативности технологий по определению 1) лейкоцитов и их фракций 2) Т-лимфоцитов 3) Ig A, M, G, 4) фагоцитарной активности, фагоцитарного числа, НСТ – тестов спонтанного и стимулированного, индекса спонтанной и индуцированной активности нейтрофилов, циркулирующиx иммунныx комплексoв, комплемента при определении активности ТВЖГ, которые были использованы для определения активности ТВЖГ путем определения чувствительности, специфичности, и точности классификации методом дискриминантного анализа. Установлено, что информативное значение имеет определение количества лейкоцитов и доли палочкоядерных нейтрофилов в крови, что позволяет выявлять активность ТВЖГ в 70% клинических случаев.

Ключевые слова: туберкулез  внутренних женских гениталий, активность, информативность иммунограммы.

Nefedova L. N.1, Baikeev R. F.2

1Kazan tubercular hospital, 2ORCID: 0000-0003-4306-3805, MD, professor, honored worker of science of the Republic of Tatarstan, Kazan State Medical University

INFORMATIVE  VALUE  OF  IMMUNOGRAM  INDICES AT  DIADNOSIS  OF  ACTIVITY  OF  THE TUBERCULOSIS OF  INTERNAL  FEMALE  GENITALS

Abstract

Diagnosis of activity of tuberculosis of the internal female genitals (ТIFG) is a difficult clinical and laboratory problem, because there are no clear clinical criteria for monitoring  the effectivness of treatment of TIFG. In fact the same criteria are used for diagnosis and to evaluate treatment efficacy of TIFG. The estimation of informative value of technologies of 1) leukocytes and their fractions 2) T- cells 3) Ig A, M, G, 4) phagocyte activity, phagocyte number, NSТ - tests, spontaneous and stimulated, the index of the spontaneous and induced activity of neutrophils, the circulating immune complexes and complement revelation at diagnosis of activity ТIFG has been performed, which were used to reveal the activity of TIFG by determining sensitivity, specificity, and classification accuracy by means of the discriminant analysis method. It was found that the informative value is defined by the number of leukocytes and the percentage of neutrophils in the blood, what led to reveal activity of TIFG in 70% of clinical cases.

Keywords: tuberculosis of internal female genitals, activity, informative value of immunogram. Введение.

Взаимодействие M. Tuberculosis (МБТ) с организмом человека носит сложный характер и описывается комплексом клеточных и молекулярных сдвигов, которые, следует признать, до сих пор не поддаются однозначному толкованию. Формально все стадии болезни на сегодня изучены детально.

При этом, несмотря на обилие информации, клинические фтизиатры и специалисты-биологи фактически лишены теоретической модели как системы по внедрению понимания, организации и применения этих данных.

Диагностика активности туберкулеза внутренних женских гениталий (ТВЖГ) или определение времени прекращения специфического лечения является сложной клинико-лабораторной задачей. Женщин, у которых возникла необходимость определения имеющегося изменения активности ТВЖГ, подвергают тест–терапии до 3-х месяцев! Это имеет два негативных момента: 1. медико-социальный ущерб – токсическое воздействие лекарственного препарата на внутренние органы (печень, селезенку, сердце), слуховой аппарат; изоляция пациентки от общества. 2. фармако - экономическая стоимость лечения туберкулеза (Т) в РФ составляет от 60 до 210 тыс. рублей (при множественной лекарственной устойчивости M. Tuberculosis у пациента) [1,2,3].

Ситуация усугубляется тем, что в отличие от, например, легочного Т, отсутствуют четкие клинические критерии по мониторингу эффективности лечения ТВЖГ. Фактически, одни и те же критерии используются как для диагностики, так и для оценки эффективности лечения ТВЖГ. При диагностике и в ходе всего курса лечения пациентам проводят гематологические, цитологические, биохимические, иммунологические и микробиологические исследования, общее количество в расчете на 1 пациента доходит до 80.

В общем, Т дифференцируют по более чем 30 маркерам, которые относятся с таким группам молекул как цитокины и хемокины (IFNγ, IL 4,6,10,12,17, CXCL 8,10), рецепторы и растворимые рецепторы (СD11c, LAG3, PАR, ICAM1), общие маркеры воспаления (неоптерин, C-реактивный белок, прокальцитонин), иммунные клетки (полифункциональные Т-клетки, и TNF экспрессирующие СD4+ клетки, CD3dimCD56+ T клетки), антитела к антигенам и др. [4,5]. Те же маркеры пытаются применять и для определения активности туберкулезного процесса.

Большое количество маркеров отражает с одной стороны степень глубины понимания процессов происходящих при инфицировании организма человека МБТ, c другой − сложность определения активности туберкулеза.

В РФ во фтизиатрии широко применяются технологии определения Т – клеточного (Т-лимфоциты) [4,5], гуморального (Ig A, M, G) [6] и неспецифического иммунитета [7].

Каждый из этих анализов был разработан как технология, с описанием материалов анализа, техники выполнения и интерпретации результатов.

В тоже время согласно приказа МЗ и СР РФ №109 от 21.03.2003 г. официально включенными в протокол обязательного лабораторного анализа из всех иммунологических тестов входит только определение уровня лейкоцитоза [8].

В связи с этим представляется важным исследовать количественные сдвиги в тканевом и гуморальном иммунитете женщин с ТВЖГ и определить потенциал ряда параметров определяемых с помощью технологий, применяемых во фтизиатрии.

Подход, предложенный в нашей работе, основан на следующих позициях:

1) Входными воротами для туберкулезной инфекции, преимущественно, являются легкие.

2) Патохимические изменения в организме человека при вторжении туберкулезной инфекции начинаются с количественных изменений фракций противовоспалительных клеток, в том числе, и в лейкоформуле.

3) В свою очередь, каждый из клеточных элементов отвечает своим набором сдвигов транскрипции и трансляции при синтезе белков и метаболических изменений при синтезе липидов, углеводов и т.д. [9].

4) Адекватный клинико–математический анализ (регрессионный или дискриминантный анализы) позволяет выявить закономерности, связанные с диагностикой активности туберкулеза [10].

Цель исследования: оценить информативность показателей иммунограммы при определении активности ТВЖГ.

Материалы и методы исследования.

Объект исследования: 20 женщин. Возраст пациенток - 25 - 54 лет; с активной стадией ТВЖГ (X МКБ – A18.1) – 10 женщин (17–54 лет), с затихшим ТВЖГ – 5 женщин (18–48 лет). Контрольная группа: клинически здоровые 5 женщин, возраст 20-42 года.

Диагнозы устанавливались на основании собранного анамнеза, комплексного клинико–рентгенологического и лабораторного обследований.

Материалы исследования: 1. кровь (определение числа лейкоцитов, процентного состава разновидностей лейкоцитов), 2. плазма крови (фагоцитоз, функциональная активность лимфоцитов и нейтрофилов, иммуноглобулины A, G, M).

Подсчет абсолютного и относительного содержания клеток производили унифицированным методом световой микроскопии [11].

Для изучения функциональной активности нейтрофилов, а также клеточных и гуморальных факторов иммунной защиты исследовали содержание маркеров воспаления Т-лимфоцитов (Т-л) методом флуоресцентного зонда, гемолитическую активность комплемента (ЦИК) – унифицированным методом по 50% гемолизу, содержание иммуноглобулинов классов (Ig) А, М, G - методом радиальной иммунодиффузии в геле (кровь) [12], функцию нейтрофилов (индекс спонтанной (ИАНспон) и индуцированной (ИАНинд) активности нейтрофилов) по способности поглощать культуру St. aureus с подсчетом фагоцитарного числа (ФЧ) и фагоцитарного индекса (ФИ), активность кислород-зависимых бактерицидных систем нейтрофилов в тестах спонтанного и стимулированного культурой Serratia marcescens восстановления нитросинего тетрозолия (спонтанный (НСТ-спон) и стимулированный НСТ (НСТ-стим)), комплемент (К) в тестах in vitro по стандартным методикам.

Статистическая обработка результатов исследований.

Обработка данных проводилась с использованием методов параметрической статистики: нормальность распределения выборок определяли модифицированным методом Колмогоров-Смирнов, сравнение 2x - групп осуществляли методом T-test, вычисляли коэффициент корреляции Pearson, чувствительность и специфичность параметров иммунограммы. Аппроксимацию определения активности туберкулеза по регистрируемым параметрам выполняли с применением метода дискриминантного анализа.

В качестве статистически значимых принимали результаты с p ≤ 0,05. Использовали пакет статистических программ SPSS 14.0.

Исследование утверждено этическим локальным комитетом Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования “Казанский государственный медицинский университет” Министерства здравоохранения Российской Федерации, выписка из заседания этического комитета от 22.12.2015 г. и выполнено с соблюдением санитарно- дезинфекционного режима в соответствии с приказом № 109 МЗ РФ от 21.03.2003 г. «О совершенствовании противотуберкулезной помощи населению Российской Федерации».

Результаты и их обсуждение.

Все пациентки были разделены на три группы[*]: I. Здоровые женщины n1=5, II. ТВЖГ, активная стадия (А18.1) n=10, III. ТВЖГ, стадия затихания n=5. Cогласно модифицированнному тесту Колмогоров-Смирнов, все выборки подчинялись нормальному закону распределения.

Анализ информативности лейкоформулы (критерии информативности: среднее арифметическое ± стандартное отклонение, интервалы значения):

I. Здоровые женщины: Л (абс/мкл) 5,67±1,2; 4–8,52; ПЯ (%) 1,6±1,0; 0–3; СЯ (%) 58,8±4,7; 48–64; Э (%) 2,8±1,4; 1–6; М (%) 4,9±0,87; 4–6; Лф (%) 31,1±0,88; 27–37; II. ТВЖГ, активная стадия (А18.1): Л 5,84±1,62; 3,3–10,3; ПЯ 2,11±2,81; 0–19; СЯ 57,2±9,53; 36–76; Э 2,45±2,55; 0–12; М 6,57±3,42; 0–16; Лф 31,68±9,23; 11–55; III. ТВЖГ, стадия затихания: Л 5,76±1,49; 2,9–10,5; ПЯ 1,65±1,53; 0–6; СЯ 57,48±8,62; 39–73; Э 2,42±1,85; 0–7; М 6,54±2,96; 0–12; Лф 31,9±8,91; 15–58. При сравнении групп достоверные различия не выявлены Т-тест (р>0.05), а пределы значений показателей перекрываются. Коэффициент корреляции Pearson (r) показателей лейкоцитарной формулы с активностью ТВЖГ составил: Л r = 0,113 (p = 0,634), ПЯ r = 0,248 (p = 0,291), СЯ r = - 0,473 (p = 0,035), Э r = - 0,42 (p = 0,065), М r = 0,227 (p = 0,335), Лф r = 0,313 (p = 0,179).

Анализ информативности определения Т - лимфоцитов (Т-л, %): I. Здоровые женщины: 87,2±0,84; 86-88; II. ТВЖГ, активная стадия (А18.1): 87,2±2,86; 84-92; III. ТВЖГ, стадия затихания: 86,8±0,84; 86-88. При сравнении групп достоверные различия не выявлены (р>0.05), а пределы значений показателей перекрываются. Коэффициент корреляции (r) доли Т–л с активностью ТВЖГ составил: r = 0,384 (p = 0,094).

Анализ информативности определения гуморального звена иммунитета: I. Здоровые женщины: Ig A (мг/мл) 2,66±0,71; 2,04-3,7; Ig M (мг/мл) 1,676±1,21; 0,57-3,5; Ig G (мг/мл) 12,31±1,77; 9,84-14,0; II. ТВЖГ, активная стадия (А18.1): Ig A 2,388±1,1; 0,84-4,087; Ig M 2,325±0,85, 1,15-3,5; Ig G 13,62±3,53; 9,84-19,7; III. ТВЖГ, стадия затихания: Ig A 2,396±0,4, 2,04-3,0; Ig M 1,78±0,89, 1,15-3,3; Ig G 14,8±2,9, 11,5-19,5. При сравнении групп достоверные различия не выявлены (р>0.05), а пределы значений показателей перекрываются. Коэффициент корреляции Pearson (r) указанных показателей иммуноглобулинов с активностью ТВЖГ составил: Ig A r = 0,001 (p = 0,99), Ig M r = 0,23 (p = 0,34), Ig G r = 0,03 (p = 0,92).

Анализ информативности показателей неспецифического иммунитета: I. Здоровые женщины: ФЧ 67±8,5; 57-79; ФИ 3,36±0,93; 2,5-4,8; НСТ-спон (%) 10±6,96; 3-20; НСТ-стим (%) 72,8±6,9; 61-78; ИАНспон (ед.) 0,112±0,09; 0,03-0,24; ИАНинд (ед) 0,98±0,134; 0,76-1,09; ЦИК (активные единицы) 0,06±0,04; 0,031-0,12; К 80,5±6,36; 76-85; II. ТВЖГ, активная стадия (А18.1): ФЧ 64,7±6,77; 52-78; ФИ 3,33±0,8; 1,7-4,2; НСТ-спон 7,5±3,6; 3-13; НСТ-стим 74,2±7,3; 66-86; ИАНспон 0,069±0,04; 0,03-0,15; ИАНинд 0,999±0,12; 0,83-1,14; ЦИК 0,05±0,02; 0,023-0,085; К 55±1,73; 55-58; III. ТВЖГ, стадия затихания: ФЧ 70,8±8,3; 60-79; 0/0; ФИ 3,92±0,3; НСТ-спон 8,2±1,92; НСТ-стим 72,4±2,97; 69-77; ИАНспон 0,45±0,42; 0,09-0,92; ИАНинд 1,04±0,42; 0,84-1,3; ЦИК 0,069±0,07; 0,02-0,118. К 54±2,88; 52-57. При сравнении групп достоверные различия не выявлены (р>0.05), а пределы значений показателей перекрываются. Коэффициент корреляции Pearson (r) показателей неспецифического иммунитета с активностью ТВЖГ составил: ФЧ r = – 0,274 (p = 0,242), ФИ r = – 0,041 (p = 0,861), НСТ-спон r = – 0,194 (p = 0,412), НСТ-стим r = – 0,1963 (p = 0,407), ИАНспон r = – 0,3319 (p = 0,153), ИАНинд r = – 0,102 (p = 0,668), ЦИК r = 0,102 (p = 0,668), К r = 0,291 (p = 0,235).

Однозначного решения, пригодного для применения в клинической практике, проблема определения активности ТВЖГ до сих пор не нашла.

Вопрос об излечении от туберкулеза, как ни удивительно, наиболее дискутабельный во фтизиатрии. Под клиническим излечением понимают ликвидацию всех симптомов туберкулеза, стойкое заживление туберкулезных изменений, восстановление трудоспособности и социального статуса. Эти положения четко изложены в приказе №109 МЗ РФ “О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации” и по сути дела являются на сегодня очевидными и недискутабельными [8,13]. На сегодня констатация факта излечения пациенток с ТВЖГ, то есть перевод из I в III группу диспансерного наблюдения, строится на комплексном анализе совокупных доступных в клинике данных специалистом, имеющем опыт работы в данной области не менее 5 – 7 лет, т.е. в какой-то мере субъективно. Однако, у большинства клинически излеченных лиц в ранее пораженных органах наблюдаются остаточные посттуберкулезные изменения, что затрудняет определение активности Т.

Исследованные тесты и анализы характеризуются различной чувствительностью и специфичностью (таблица 1).

Таблица 1 – Чувствительность и специфичность использованных тестов, при определении активности ТВЖГ

14-06-2016 11-50-15

Примечание:1- обозначение сокращений приведено в тексте.  

Таблица 2 - Медицинские технологии определения активности туберкулеза внутренних женских гениталий по показателям иммунограммы

№ Показатели, число пациенток  в группе 20 ( I группа 5+II группа 10 + III  группа 5) Уравнение каноникальной дискриминантной функции (КДФ) для определения активности ТВЖГ p Значение КДФ2   Точность классификации (%)
Комбинация параметров
1 Л, доля ПЯ1 ТВЖГ= 3,284–0,001•Л+0,37 •ПЯ 0,04 > 0 70
2 IgA, IgМ, IgG ТВЖГ = – 2,474-0,256• IgA+1,113 •IgM+ 0,058•IgG 0,684 > 0 55
3 Лф ТВЖГ = – 2,549+1,319• Лф 0,63 > 0 50
4 ФЧ, ФА, НСТ-спон, НСТ-стим, ИАНспон, ИАНинд, ЦИК, К ТВЖГ = – 10,113–0,002•ФЧ+0,833• ФИ+0,080•НСТ-спон+0,085•НСТ-стим+3,570•ИАНспон–0,599•ИАНинд+0,019• ЦИК+0,011•К 0,586 < 0 45
5 Т-л ТВЖГ= – 41,419+0,476•Т-л 0,834 > 0 45
Примечание: 1 – обозначение сокращений приведено в тексте. 2 - критическое значение КДФ при выявлении активности ТВЖГ.  

Чувствительность показателей по определению активности ТВЖГ составляет 10 – 68% (таблица 1).

Специфичность показателей по определению активности ТВЖГ составляет 55 – 90% (таблица 1).

Адекватным подходом при математическом анализе с целью выявления причинно–следственной взаимосвязи, изменения отдельного лабораторного показателя с активностью туберкулеза, является дискриминантный анализ [10], который был использованы нами для определения активности ТВЖГ. Число объектов наблюдения превышало число дискриминантных переменных (≥ 2).

Сопоставление полученных данных (таблица 2) отличает их от стандартной оценки лабораторного параметра в терминах чувствительность и специфичность (таблица 1). Полученные уравнения являются обобщением в виде уравнения совокупности анализов здоровых людей, больных активным и затихшим ТВЖГ.

Точность классификации, т.е. доля пациенток описываемых конкретным уравнением, в зависимости от параметра составила:

1) лейкоциты + доля палочкоядерных лейкоцитов – 70%; 2) Ig A+Ig M + Ig G – 55%; 3) лимфоциты – 50%; 4) фагоцитарное число + фагоцитарный индекс + НСТ спонтанный + НСТ стимулированный + индекс спонтанной активности нейтрофилов + индекс индуцированной активности нейтрофилов + ЦИК + комплемент – 45%; 5) Т–лимфоциты – 45%.

Однако, согласно общепринятому правилу дальнейшему рассмотрению подлежат те модели, где точность классификации превышает 50%. К таковым относятся уравнения №1 и №2 (таблица 2), но для практического применения пригодно только №1 (p=0.04).

Проведенное исследование важно для практического здравоохранения, в частности, при «туберкулезе сомнительной активности» (приложение №7 к приказу Минздрава России №109 «О совершенствовании противотуберкулезной помощи населению Российской Федерации» от 21.03.2003). Данным понятием обозначают туберкулезные изменения в легких и других органах, активность которых представляется неясной. Для уточнения активности туберкулезного процесса проводится комплекс диагностических мероприятий. В качестве дополнительного тестирования по данным настоящего исследования пригодна разработанная технология на основе подсчета лейкоцитов и фракции палочкоядерных нейтрофилов из них.

Выводы.
  1. Информативность технологий по выявлению активности туберкулеза внутренних женских гениталий составляет при определении числа Т-лимфоцитов 45%, показателей неспецифического иммунитета (ФЧ, ФИ, НСТ-спон, НСТ-стим, ИАНспон, ИАНинд, ЦИК, К) 45 %, Ig A, M, G 55%.
  2. Разработанная технология в виде уравнения дискриминантного анализа основанная на определении количества лейкоцитов и доли палочкоядерных нейтрофилов в крови позволяет выявлять активность туберкулеза внутренних женских гениталий в 70% клинических случаев.
[*] - Примечание (здесь и далее): 1 – число наблюдений в группе, 2 – минимальные - максимальные показатели в группах.

Литература

  1. Бородулин Б.Е., Бородулина Е.А. Показатели иммунитета в диагностике силикотуберкулеза. Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2004; №6:28–34.
  2. Гусева В.Н., Иванов В.М., Потапенко Е.И. и др. Иммунный статус больных активным туберкулезным спондилитом. Проблемы туберкулеза. 2003; №6:25–28.
  3. Жестков К.Г., Земсков В.М., Батыров Ф.А. Иммунотерапия аутологичными очаг–инфильтрирующими лимфоцитами в резекционной хирургии туберкулеза легких. Проблемы туберкулеза. 2001; №9:26 – 30.
  4. Иванов В.М., Гусева В.Н., Шендерова Р.И. и др. Клинико–лабораторные особенности при туберкулезе и остеомиелите позвоночника. Проблемы туберкулеза. 2003; №10:34 – 37.
  5. Кноринг Б.Е., Титаренко О.Т., Сахарова И.Я. и др. Показатели иммунитета и степень активности аденозиндезаминазы у больных туберкулезом легких. Проблемы туберкулеза. 2002; №7:32 – 36.
  6. Олейник А.Н., Баринов В.С. Активный туберкулез женских половых органов с вовлечением в процесс брюшины. Проблемы туберкулеза. 2003; №10:42–49.
  7. Шендерова Р.И., Чужова Н.М., Якунова О.А. и др. Опыт стандартизации иммунологической диагностики внелегочного туберкулеза. Проблемы туберкулеза. 2004; №2:34 – 36.
  8. Российская Федерация. Министерство здравоохранения. «О совершенствовании противотуберкулезной помощи населению Российской Федерации»: приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 21.03.2003 г. № 109 [Электронный ресурс] – Режим доступа http://docs.cntd.ru/document/901868614.
  9. Walzl G., Ronacher K., Hanekom W., Scriba T. J. & Zumla A. Immunological biomarkers of tuberculosis. Nature reviews. Immunology 2011; 11(5):343-354.
  10. Mendenhall W., Sincich T.L. A second course in statistics: regression analysis. Pearson 2012;816.
  11. Меньшиков В.В. Лабораторные методы исследования в клинике. М.: Медицина, 1987;368.
  12. Mancini G., Carbonare A.O., Heremans J.T. Immunochemical guantitation of antigens by single radial Immunodiffusion. Immunochemistry 1965;2:235-254.
  13. Перельман М.И. Что понимать под излечением туберкулеза? / М.И. Перельман // Проблемы туберкулеза. – 2004. – №11. – С. 3.

References 

  1. Borodulin B.E., Borodulina E.A. Pokazateli immuniteta v diagnostike silikotuberkuleza. Problemy tuberkuleza i boleznej legkih. 2004; №6:28–34.
  2. Guseva V.N., Ivanov V.M., Potapenko E.I. i dr. Immunnyj status bol'nyh aktivnym tuberkuleznym spondilitom. Problemy tuberkuleza. 2003; №6:25–28.
  3. Zhestkov K.G., Zemskov V.M., Batyrov F.A. Immunoterapija autologichnymi ochag–infil'trirujushhimi limfocitami v rezekcionnoj hirurgii tuberkuleza legkih. Problemy tuberkuleza. 2001; №9:26 – 30.
  4. Ivanov V.M., Guseva V.N., Shenderova R.I. i dr. Kliniko–laboratornye osobennosti pri tuberkuleze i osteomielite pozvonochnika. Problemy tuberkuleza. 2003; №10:34 – 37.
  5. Knoring B.E., Titarenko O.T., Saharova I.Ja. i dr. Pokazateli immuniteta i stepen' aktivnosti adenozindezaminazy u bol'nyh tuberkulezom legkih. Problemy tuberkuleza. 2002; №7:32 – 36.
  6. Olejnik A.N., Barinov V.S. Aktivnyj tuberkulez zhenskih polovyh organov s vovlecheniem v process brjushiny. Problemy tuberkuleza. 2003; №10:42–49.
  7. Shenderova R.I., Chuzhova N.M., Jakunova O.A. i dr. Opyt standartizacii immunologicheskoj diagnostiki vnelegochnogo tuberkuleza. Problemy tuberkuleza. 2004; №2:34 – 36.
  8. Rossijskaja Federacija. Ministerstvo zdravoohranenija. «O sovershenstvovanii protivotuberkuleznoj pomoshhi naseleniju Rossijskoj Federacii»: prikaz Ministerstva zdravoohranenija Rossijskoj Federacii ot 21.03.2003 № 109 [Jelektronnyj resurs]–Rezhim dostupa http://docs.cntd.ru/document/
  9. Walzl G., Ronacher K., Hanekom W., Scriba T. J. & Zumla A. Immunological biomarkers of tuberculosis. Nature reviews. Immunology 2011; 11(5):343-354.
  10. Mendenhall W., Sincich T.L. A second course in statistics: regression analysis. Pearson 2012;816.
  11. Men'shikov V.V. Laboratornye metody issledovanija v klinike. M.: Medicina. 1987;368.
  12. Mancini G., Carbonare A.O., Heremans J.T. Immunochemical guantitation of antigens by single radial Immunodiffusion. Immunochemistry 1965;2:235-254.
  13. Perel'man M.I. Chto ponimat' pod izlecheniem tuberkuleza? / M.I. Perel'man // Problemy tuberkuleza. – 2004. – №11. – С. 3.