Analysis of metabolic and structural-functional changes being pathogenetic links of renal pathology
Analysis of metabolic and structural-functional changes being pathogenetic links of renal pathology
Abstract
The study of mechanisms of renal pathology development does not cease to be an urgent medical and biological problem. The literature data concerning this issue are presented in the literature ambiguously. Accordingly, the aim of the review is to analyse information from modern literature sources describing pathogenetic mechanisms of metabolic and functional changes in renal tissue contributing to chronic pathology of the organ. More than 100 literature sources were examined, of which data from 43 articles were included in the review. Data collection was carried out on electronic databases: Pubmed, Elibrary, RINC, Cyberleninka for the last 5 years. This review was performed in accordance with the generally accepted PRISMA standard. Analysing a sufficient amount of literature data, we present the opinion of domestic and foreign scientists on the participation of structural changes of nephron in the development of nephropathy. The most selective component of the glomerular filter, formed with the participation of podocytes — slot membrane, basal lamina and glycocalyx, secreted by these cells, undergoes disorders. A certain reaction to various damaging factors is manifested by a decrease in the expression of structural proteins of the slot membrane, changes in the cytoskeleton, and disruption of their adhesion to globular proteins of the basal membrane. These changes are accompanied by an increase in globular filter permeability and the development of podocytourea and proteinuria. The rarefaction of peritubular capillaries and changes in the structure of endothelial cells of proximal tubules contribute to the development of the pathological process. One of the important pathogenetic mechanisms is the development of oxidative stress accompanied by dysfunction of mitochondria and endoplasmic reticulum.
1. Введение
Почка обладает уникальной структурно-функциональной организацией, позволяющей выводить конечные продукты метаболизма, чужеродные и токсические вещества, избыток воды, солей, низкомолекулярных органических начал и обеспечивающей постоянство внутренней среды для нормальной жизнедеятельности организма . В структурной единице почек-нефроне происходят основные процессы мочеобразования: клубочковая ультрафильтрация, канальцевая реабсорбция воды, электролитов, низкомолекулярных органических веществ и канальцевая секреция. Особое место в выполнении функции почек занимает противоточно-множительная система, работающая в петле Генле, осуществляющая концентрирование и образование дефинитивной мочи. Важной особенностью почки является ее автономия от влияния системных показателей при повышении АД, благодаря феномену Остроумова-Бейлиса. Как известно, образование первичной мочи происходит в капиллярах почечного клубочка; включающего эндотелий капилляров, базальную мембрану, фенестрированную и щелевую мембраны с подоцитами. Рассматривая механизмы развития почечной патологии, остановимся на участии в них конкретных структурных изменений.
2. Основная часть
2.1. Подоциты
Подоциты представляют собой терминально дифференцированные клетки, которые имеют три отдельных компартмента: клеточное тело, первичные отростки и отростки ножки. Отростки ножек соседних подоцитов на поверхности капилляра соединены и образуют интердигиталии, промежутки между которыми образуют щелевую мембрану, являющуюся наиболее селективным компонентом барьера клубочковой фильтрации . Отрицательный заряд гликокаликса и самих белков является препятствием для фильтрации белковых молекул. Имеет значение изменение формы подоцита в процессе их распластывания, которое сопровождается потерей щелевой диафрагмы. Дальнейшее развитие приводит к исчезновению субподоцитарного пространства из-за тесного прилегания их к белкам базальной мембраны. Это доказано в экспериментальных исследованиях и у больных с мембранозной нефропатией . Фактором, изменяющим структурно-функциональную организацию подоцитов, является гиперфильтрация. Гиперфильтрация приводит к тому, что отростки ножек подоцитов подвергаются высокому напряжению и растяжению . Изменения гемодинамических сил внутри клубочка модифицируют актиновый цитоскелет отростка ножки подоцита, что может привести к их стиранию и нарушению фильтрационного барьера . Если не скорректировать гиперфильтрацию, подоциты могут отделяться, что приводит к подоцитурии, протеинурии и снижению скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Отслойка подоцитов от гломерулярной базальной мембраны (ГМБ) необратима и часто приводит к гломерулосклерозу и ХБП . Экспериментальные исследования показали, что для установления и поддержания барьера клубочковой фильтрации развивающимся подоцитам необходим фактор роста эндотелия сосудов (VEGF)-A . Кроме того, у животных с дефицитом растворимого рецептора VEGF 1 (sFlt-1), развивается эндотелиальная дисфункция, наблюдаемая при нефрите, обусловленном антителами к белкам базальной мембраны (анти- гбм-нефрите) и развитии ХБП , . Используя антитела к белкам подоцитов — подокаликсину, подоцину, нефрину, ученые выявили их изменения при различных гломерулярных заболеваниях: гломерулосклерозе, мембранозной нефропатии, мезангиокапиллярном гломерулонефрите, иммуноглобулин А-нефропатии (IgA нефропатия), а также волчаночном. Таким образом, центральным звеном протеинурии является повреждение подоцита как ключевого компонента фильтрационного барьера. Типовой ответной реакцией подоцитов являются следующие виды повреждений: иммунологическое, гемодинамическое, метаболическое снижение экспрессии структурных белков щелевой диафрагмы, изменения формы и цитоскелета подоцитов, нарушение их способности к адгезии к белкам базальной мембраны, сопровождающееся слущиванием их в мочевое пространство, нарушением барьерной функции гломерулярного фильтра и развитием подоцитоурии и протеинурии.
2.2. Капиллярная сеть клубочков
Немаловажную роль в нарушении функции почек играет состояние микроциркуляторной гемодинамики. Капиллярная сеть клубочков почек получает кровоснабжение от афферентной артериолы. Движущей силой для ультрафильтрации в капсулу Боумена-Шумлянского является гидростатическое давление. Интересно, что разрежение капилляров коррелирует со степенью тяжести ХБП и может использоваться в качестве предиктора прогрессирования заболевания. Снижение функции почек тесно связано с дисбалансом проангиогенных и антиангиогенных факторов, гипоксией и интерстициальным фиброзом . Сообщается, что тромбоспондин-1 ингибирует пролиферацию эпителиальных клеток почечных канальцев . Кроме того, секретируются воспалительные цитокины, такие как интерлейкин (IL)-1α и фактор некроза опухоли-α (TNF-α), которые блокируют экспрессию VEGF-A, основного проангиогенного фактора . При этом даже незначительные изменения в артериях могут вносить решающий первичный вклад в развитие гломерулосклероза из-за снижения количества перикапиллярных перицитов, поскольку перициты имеют решающее значение для функции перитубулярных сосудов и капилляров .
2.3. Эпителиальные клетки канальцев. Роль эндотелиальной синтазы оксида азота в прогрессировании ХБП
Помимо повреждения клубочкового аппарата нефрона, важную роль при развитии патологии почек играют эпителиальные клетки канальцев. Проксимальные канальцы почек, поглощая большую часть отфильтрованных растворенных веществ, нуждаются в достаточном энергообеспечении. Как известно клетки с высокой энергетической потребностью предрасположены к окислительному повреждению . Изучение процессов, лежащих в основе прогрессировании острого повреждения почек (ОПП) позволило предположить, что основной мишенью при развитии ХБП являются проксимальные канальцы.
Данные литературы свидетельствуют, что у мышей с ингибированием эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) наблюдается апоптоз почечных клеток с образованием участков склерозирования в клетках коркового слоя почек . Сообщается, что пациенты с полиморфизмом eNOS имеют повышенную восприимчивость к прогрессированию ХБП, и, таким образом, eNOS была признана важным фактором регуляции почечной гемодинамики .
2.4. Митохондриальная дисфункция. Механизмы синтеза АТФ в клетках почек
Канальцевые клетки в значительной степени зависят от адекватной функции митохондрий . Повышенная функциональность может привести к дополнительному митохондриальному окислительному стрессу, приводящему к митохондриальной дисфункции, которая сопровождается воспалительным процессом, а также изменениями внутриклеточного гомеостаза и соответственно повреждением клеток , . Рассматривая внутриклеточные изменения, следует отметить, что почки человека составляют всего 1% массы тела, но они утилизируют примерно 10% всего кислорода в организме. Механизмы синтеза АТФ в клетках почек различаются в зависимости от их типа. Канальцевые клетки в проксимальной части вырабатывают АТФ посредством окислительного фосфорилирования, в то время как подоциты, эндотелиальные и мезангиальные клетки могут использовать энергию аэробного гликолиза , , . Образующаяся при аэробном гликолизе пировиноградная кислота в цитозоле клетки с участием пируваткарбоксилазы превращается в оксалоацетат, доставляемый в митохондрии, где он вступает во взаимодействие с ацетил-коэнзим А (ацетил-КОА) при участии фермента- цитратсинтазы и образуется цитрат-лимонная кислота. Его окисление продолжается в цикле лимонной кислоты (ЦЛК), в котором продуцируются восстановленные эквиваленты: 3 НАДН+ и ФАДН2 Протоны поступают в дыхательную цепь, что сопровождается формированием протонного градиента на внутренней мембране митохондрий, процессом их затекания через протонный канал, активацией АТФ-синтазы и процесса окислительного фосфорилирования с образованием АТФ. Различия могут присутствовать при повреждении дыхательной цепи и митохондриальной дисфункции и, соответственно нарушение процесса синтеза АТФ может способствовать прогрессированию заболевания почек , . Изменения митохондрий включают нарушение в них биогенеза: слияние / деление, а также нарушение сопряжения биологического окисления и окислительного фосфорилирования. Совокупность этих изменений в митохондриях способствуют развитию окислительного стресса и апоптоза . Регуляция биогенеза митохондрий в определенной степени связана с рецептором γ-коактиватора-1, активируемым пролифератором пероксисом (PGC-1α), снижение экспрессии которого отмечается при хроническом повреждении почек , .
2.5. Окислительный стресс. Стресс эндоплазматического ретикулума
Свое участие в развитии окислительного стресса вносят митохондрии, как источники свободных радикалов кислорода и соответственно нарушения активности антиоксидантной системы (АОС) , . В физиологических условиях умеренные концентрации АФК могут образоваться, исполняя роль вторичных мессенджеров, регулирующих сигнальную функцию . Нарушение транспорта электронов и протонов в цепи переноса электронов (Ц.П.Э.) способствует выработке АФК, которые подавляют функцию дыхательной цепи и энергообразование . Повышенный уровень АФК приводит к перекисному окислению липидов, ДНК и белков, которые становятся центром образования новых промежуточных радикалов . Происходит стимулирование секреции провоспалительных медиаторов и активация воспалительного процесса . Воспалительные цитокины: IL-6 и TNF-α, нарушают регуляцию метаболических и функциональных процессов . Следовательно, окислительный стресс является патогенетическим звеном повреждения клеток нефрона, развития и прогрессирования ХБП . В литературе представлены экспериментальные доказательства связи накопления неадекватно сформированных белков в эндоплазматическом ретикулуме эпителиальных клеток почечных канальцев и нарушении их структуры и связанном с ней интерстициальным фиброзом . Этот процесс вызывает стресс эндоплазматического ретикулума, что приводит к апоптозу почечных эпителиальных клеток. Острое повреждение почек, при наличии хронической болезни (ХБП), может способствовать прогрессированию хронической почечной недостаточности.
2.6. Аутофагия
В настоящее время рассматривается естественный процесс регенерации, уменьшающий возникновение заболеваний и продлевающий жизнь клетки, называемый аутофагией. С другой стороны, это катаболический процесс, который помогает клеткам удалять метаболиты жизнедеятельности и ненужные клеточные компоненты . Таким образом, аутофагия является одним из механизмов обеспечения выживания во время клеточного стресса. Она инициируется из-за активации основных путей восприятия питательных веществ, таких как мишень рапамицинового комплекса-1 млекопитающих (англ. mammalian target of rapamycin (mTOR1), аденозинмонофосфат-активируемой протеинкиназы (AMPK) и сиртуина-1 . Ишемическое, токсическое, иммунологическое и окислительное повреждение может усиливать аутофагию в клетках проксимальных канальцев и подоцитах, изменяя характер течения заболеваний почек . Нарушение регуляции аутофагии может привести к прогрессирующему ухудшению функции почек из-за накопления внутриклеточных поврежденных белков и усиления окислительного стресса . Таким образом, современное понятие-аутофагия важна в подоцитах и клетках проксимальных канальцев для поддержания гомеостаза и, предположительно, препятствовует повреждению клеток . Действительно, исследования на мышах и крысах показали, что снижение степени процесса аутофагии было связано с накоплением дисфункциональных митохондрий , развитием апоптоза и некроптоза .
3. Заключение
Таким образом, на основании анализа литературы в ключе метаболических и структурно-функциональных изменений, являющихся патогенетическими звеньями патологии почек, следует выделить роль нарушений наиболее селективного компонента гломерулярного фильтра, сформированного с участием подоцитов, — щелевой мембраны на базальной пластинке и, соответственно, измененной продукции гликокаликса, секретируемого этими клетками. Выявляется определенная типовая реакция на различные повреждающие факторы, проявляющаяся снижением экспрессии структурных белков щелевой мембраны, изменением цитоскелета, нарушением их адгезии к глобулярным белкам базальной мембраны. Эти изменения сопровождаются повышением проницаемости глобулярного фильтра и развитием подоцитоурии и протеинурии. Свое участие в развитие патологического процесса вносит разрежение перитубулярных капилляров и структуры клеток эндотелия проксимальных канальцев, обладающих высокой потребностью в энергии для транспортных механизмов ионов и низкомолекулярных органических соединений. Одними из важных патогенетических механизмов являются развитие окислительного стресса, дисфункция митохондрий и эндоплазматического ретикулума. Образование продуктов липопероксидации способствует снижению экспрессии эндотелиальной NO-синтазы и продукции NO как основного вазодилататора. В этих условиях образуются провоспалительные цитокины, которые стимулируют и усиливают развитие процесса воспаления в почечной ткани. В генезе патологии почек участвует нарушение процесса аутофагии, предназначенного для обеспечения жизнедеятельности клетки.