NEUROLOGICAL PATHOLOGIES OF VASCULAR GENESIS DUE TO NEW CORONAVIRUS INFECTION (COVID-19)

Клиническая картина при COVID-19 обычно развивается спустя 5-7 дней после заражения и характеризуется лихорадкой, кашлем и одышкой. Помимо респираторных и системных симптомов, инфекционный агент вызывает неврологические расстройства, так как обладает нейротропностью

Несмотря на многочисленные публикации о поражении центральной и периферической нервной системы, в контексте эпидемии SARS-CoV-2 остаются неясными вопросы аргументированной связи неврологических расстройств с коронавирусной инфекцией. Ввиду этого, несомненно, необходима систематизация накопленных данных о поражении нервной системы в период пандемии COVID‑19 для их использования в практической работе невролога, дальнейшей разработки оптимальной стратегии лечения и осуществления эффективных профилактических мероприятий

Целью этой работы является систематизация и обзор литературных данных, описывающих прямое и опосредованное влияния SARS-CoV-2 на центральную и периферическую нервную систему, анализ различных неврологических нозологических форм, ассоциированных с коронавирусной инфекцией. Для решения поставленной цели были определены следующие задачи:

- ознакомиться с докладами, посвященными COVID-19 и его влиянию на организм человека посредством специфических патогенетических механизмов, с использованием баз данных PubMed и Scopus;    

- проанализировать литературные данные по проблеме патологии периферической и центральной нервной системы при коронавирусной инфекции;

- осветить проблему диагностики и лечения неврологических больных при их заражении SARS-CoV-2.

Патогенез COVID-19 условно можно разделить на несколько этапов: воздушно-капельное (преимущественное или единственное) попадание вируса в верхние дыхательные пути с последующим взаимодействием SARS-CoV-2 с рецепторами клетки (проникновением вируса); репликация вириона и нарушение работы клеточных структур; реакция иммунной системы и продукция цитокинов, ведущая к патологическим процессам в различных системах организма (дисфункция микроциркуляторного русла с развитием системного васкулита, поражение легочной ткани, гиперкоагуляция, а также дерматологические, офтальмологические проявления, нарушение работы центральной и периферической нервных систем, нарушение работы выделительной системы, осложнения со стороны репродуктивной системы организма). Заключительным этапом описанных выше нарушений является развитие полиорганной недостаточности

Пусковым механизмом развития патогенеза является специфическое взаимодействие вируса с соматической клеткой. В легких SARS-CoV-2 связывается с локализующимся на бронхиальном и альвеолярном эпителии рецептором ангиотензинпревращающего фермента 2-го типа (АПФ 2). Проходя через альвеолярно-капиллярную мембрану, вирус попадает в сосудистое русло и далее, перемещаясь с током крови, может достигнуть других органов, на эндотелии сосудов которых в достаточной мере представлен рецептор АПФ 2

1. Цитопатическое действием вируса на эндотелиальные клетки сосудов, которые несут на себе молекулы АПФ2;

2. «Цитокиновый шторм», оказывающий повреждающее воздействие на эндотелий сосудов и обеспечивающий воспалительную реакцию с активацией свертывания крови;

3. Развитие системного васкулита с поражением сосудов мелкого и среднего калибра (не исключена также роль вирус-индуцированных аутоиммунных реакций).

Через сосудистую систему (эндотелий капилляров) вирус может повредить гематоэнцефалический барьер (ГЭБ)

Как известно, COVID-19 сопровождается развитием как артериальных, так и венозных тромбоэмболических осложнений, среди которых наиболее полно описаны случаи лёгочной эмболии и инфаркта миокарда. Помимо данных осложнений, в анализируемой нами литературе были замечены сообщения, согласно которым прямыми осложнениями коронавирусной инфекции могут быть различные виды церебральных сосудистых катастроф, таких как: тромбоз церебральных венозных синусов (ЦВТ), ишемический инсульт (ИИ), внутричерепные кровоизлияния (ВЧК) и др. состояния.

Из литературного обзора Мохамада Абдалкадера и соавт., который был проведен в 2021г. и включал 17 исследований из 12 стран мира, следует, что в клинической практике у пациентов с SARS-CoV-2 следует учитывать риск развития острого ЦВТ. В данном исследовании зарегистрировано 33 случая, описывающих наличие церебрального венозного тромбоза на фоне подтвержденнной коронавирусной инфекции, при этом диагноз ЦВТ был подтвержден с помощью КТ-венограммы (48,6%) или МР-венограммы (51,4%). Наиболее частым местом формирования тромбоза был поперечный синус, кроме того также отмечалось поражение верхнего сагиттального, прямого и кавернозного синусов, вены Галена и базальной вены Розенталя. Средний возраст пациентов составлял 43,6 ± 17,6 лет, преобладали мужчины

Американскими учеными – Шади Яги и соавт. в Нью-Йорке в 2020 г. было проведено ретроспективное исследование 3556 госпитализированных пациентов с COVID-19, согласно которому 32 пациента (0,9%) имели ишемический инсульт по данным нейровизуализации. Симптомы COVID-19, при этом, были причиной госпитализации 56,2%, а инсульт –  43,8% и развивался во время пребывания в стационаре. У 65,6% (21/32) пациентов был диагностирован криптогенный подтип ишемического инсульта, а у 34,4% (11/32) – эмболический инсульт неопределенного генеза. Ближайший к моменту инсульта средний уровень D-димера составлял 3913 нг/мл (2549-10 000), а C-реактивного белка – 101,1 нг/мл (38,8–214,3). Лечение до возникновения сосудистой катастрофы включало гидроксихлорохин, лопинавир, ритонавир и тоцилизумаб. На основании данных исследования авторы пришли к выводу, что по сравнению с контрольной группой пациентов с инсультом, пациенты с COVID-19 и инсультом были моложе (в среднем 63 года против 70 лет, p = 0,001), имели статистически значимый более высокий балл NIHSS при поступлении (среднее значение NIHSS  – 19 против 8 баллов, p = 0,007), статистически значимый более высокий пиковый уровень D-димера (среднее значение: >10 000 против 525 нг/мл, p = 0,011), чаще имели проксимальную окклюзию крупных сосудов (45,5% против 20,3%, p = 0,026), чаще лечились антикоагулянтами (78,1% против 23,9%, p < 0,001), чаще имели криптогенный подтип инсульта (65,6% против 30,4%, p = 0,003), отмечалась более высокая смертность в стационаре (63,6% против 9,3%, p < 0,001). В контрольной группе пациентов с инсультом реже отмечались артериальная гипертензия (56,3% по сравнению с 80,0%, р = 0,017) и предшествующий инсульт в анамнезе (3,1% по сравнению с 25,0%, р = 0,007).

В самом начале вспышки COVID-19 (в 2022 году) итальянский национальный институт здравоохранения (Istituto Superiore di Sanità) запустил систему эпиднадзора для сбора информации о всех людях с SARS-CoV-2 по всей стране. Согласно полученным данным из 355 пациентов, умерших от вирусной инфекции, у 352 были сопутствующие заболевания: сахарный диабет – у 35,5%, ишемическая болезнь сердца – у 30%

Согласно систематическому обзорному исследованию, проведенному учеными Кении Исааком Черуйотом и соавт. в 2021 году, частота ВЧК у пациентов с коронавирусной инфекцией составляет 0,7% (95% ДИ 0,5-0,9). В состав данного обзора входили данные, характеризующие внутричерепное кровоизлияние у 148 пациентов с подтвержденным COVID-19, из числа которых 65,8% были мужчинами пожилого возраста с сопутствующими заболеваниями, наиболее распространенной при этом была гипертоническая болезнь (54%). Кровоизлияние с вовлечением нескольких отделов мозга было зарегистрировано в 9,5% случаев. Оставшиеся 90,5% составляли случаи, при которых были вовлечены определенные отделы: внутрипаренхиматозное кровоизлияние – 62,6%, субарахноидальное – 11,6%, внутрижелудочковое – 1,4%. Отмечается, что у большей части пациентов были классические фремингемские факторы риска, кроме того, значительная их часть находилась на той или иной форме антикоагулянтной терапии, что в совокупности также могло способствовать развитию ВЧК. Но в то же время у определенной части исследуемых не было предшествующих заболеваний и факторов риска, приводящих к внутричерепному кровоизлиянию, что склоняет к предположениям о важности роли инфекции SARS-CoV-2 в развитии данного состояния

В настоящее время достоверно установлена роль нейровоспаления, как ведущего патогенетического пути развитии болезни Альцгеймера. Активация белков системы комплемента и инфламмасом, вероятно, оказывает влияние на развитие цереброваскулярной дисфункции, которая, в свою очередь, также является одним из результатов нейродегенеративных процессов у пациентов с SARS-CoV-2. Как известно, накопление β-амилоида в нейронах головного мозга является одним из самых ранних сигналов, отражающих процессы дегенерации при болезни Альцгеймера (БА). Согласно современным данным, у пациентов, инфицированных COVID-19, возможно потенциальное повышение риска развития БА, что с одной стороны объясняется избыточным образованием β-амилоида, обладающего антимикробным действием (как защитного механизма при инвазии коронавирусной инфекции), а с другой стороны – эндотелиальной дисфункцией с поражением перицитов, что ухудшает клиренс церебральных метаболитов (β-амилоид) и приводит к их накоплению и последующему токсическому действию на нейроны ЦНС. В подтверждение описанной информации выступает тот факт, что при COVID-19 наблюдается повышение концентрации тау-белка в цереброспинальной жидкости, который является биомаркером гибели нейронов при различных состояния, в том числе при болезни Альцгеймера

Из исследования, проведенного Мартином-Хименесом и соавт. в 2020 году в одной из больниц Испании, следует, что когнитивные нарушения (КН) часто отмечались у пациентов с подтвержденным SARS-CoV-2. Из 1970 госпитализаций по поводу COVID-19 смертельные исходы составили 477 случаев, среди которых КН были четвертым по частоте сопутствующим заболеванием после диабета, гипертонии и сердечно-сосудистых патологий. При этом болезнь Альцгеймера составляла значительную долю в структуре когнитивных нарушений (9,3%), что косвенно может указывать на возможность развития БА, как сопутствующего заболевания, в результате прогрессирования неврологических нарушений при коронавирусной инфекции

Можно достоверно утверждать, что системы здравоохрания всех стран мира не были готовы к “столкновению” с пандемией COVID-19 в первые ее недели, что выражалось в принятии не всегда корректных решений, увеличивающих время оказания помощи пациентам и повышающих риск заражения медицинского персонала. Ошибки диагностики возникали ещё на этапе первичного осмотра пациентов в стационаре. При поступлении последних с диагнозом «инсульт» проводились – осмотр неврологом, взятие крови на анализы и исследование головного мозга с помощью КТ, что соответствовало стандартам исследования больного при данной патологии, но не учитывало инфекционный осмотр и сбор эпидемиологического анализа. Учитывая возможность когнитивных и речевых нарушений у пациентов с инсультом, зачастую нельзя иметь уверенность в достоверности эпидемиологического анамнеза, что указывает на необходимость рассматривания всех поступивших, как потенциально инфицированных SARS-CoV-2. С данной точки зрения также следует вывод о необходимости использования средств индивидуальной защиты уже при первом контакте с пациентом с сосудистой катастрофой

Результаты исследования мазков на SARS-CoV-2 становятся известны в среднем через 48 часов с момента госпитализации, по этой причине для предотвращения перекрестного инфицирования требуется чёткая маршрутизация пациентов. Для оптимизации использования реанимационных коек необходимо формировать чистую и предположительно инфицированную зоны, принимая во внимание тот факт, что только внутригоспитальные сосудистые катастрофы могут быть условно отнесены к чистому отделению, тогда как все остальные случаи – нет. Кроме того, следует разделять пациентов в зависимости от наличия или отсутствия у них симптомов инфекционного процесса. Обязательным и решающим компонентом диагностики поступивших является нейровизуализация

Как известно, основа терапии ишемического инсульта включает два направления – реперфузию (восстановление кровотока в зоне ишемии) и нейрональная протекция (предотвращение гибели нейронов вокруг очага инфаркта). Методы реперфузии направлены на механическое удаление тромба (тромбоэкстракция) или на его медикаментозное «растворение» (тромболизис), а методы нейрональной протекции – на восстановление и поддержание гомеостаза нейронов (лекарственная терапия, гипербарическая оксигенация, церебральная гипотермия).

Антитромботические препараты (антикоагулянты и дезагреганты) обязательны для всех пациентов, перенесших ИИ. На фоне коронавирусной инфекции необходимо учитывать взаимодействие последних с противовирусными и другими препаратами, применяемыми для лечения COVID-19. Известно, что все прямые пероральные антикоагулянты взаимодействуют с противовирусным средством ритонавир, который оказывает ингибирующее действие на цитохром P450 и переносчик P-гликопротеина, что указывает на необходимость контроля коагулограммы

Препаратом, потенциально снижающим степень развития долгосрочных последствий SARS-CoV-2 является мемантин, который выступает в роли антагониста рецепторов NMDA (ионотропный рецептор глутамата, селективно связывающий N-метил-D-аспартат), а также Н-холинергического и серотонинергического рецепторов. В условиях избыточного внеклеточного накопления глутамата, действие препарата проявляется блокадой внесинаптических NMDA-рецепторов, что способствует защите клеток от эксайтотоксичности

Результативность мемантина отмечается также при болезни Альцгеймера так как препарат предотвращает продукцию и агрегацию β-амилоида, а также оказывает антиапоптический эффект

Спектр неврологических патологий сосудистого генеза при COVID-19 весьма широк и, в основном, обусловлен генерализованной эндотелиальной дисфункцией и «цитокиновым штормом», в основе которых лежит цитопатическое действие вируса на различные клетки, содержащие на своей поверхности рецептор АПФ 2.

В проанализируемой нами литературе по проблеме коронавирусной инфекции сообщалось о многих неврологических состояниях, ассоциированных с SARS-CoV-2, на наш взгляд, наиболее значимый и доказательный характер имеют сосудистые катастрофы, среди которых большего внимания заслуживают следующие: ишемический инсульт, церебральный венозный тромбоз, внутричерепные кровоизлияния. Весьма вероятный характер также имеет связь COVID-19 с болезнью Альцгеймера, которые могут развиваться как взаимно усугубляющие друг друга состояния.

Диагностика и лечение коронавирусной инфекции продолжают совершенствоваться в аспекте качества оказания помощи. Спектр препаратов для лечения COVID-19 дополняется лекарственными средствами, среди которых, по нашему мнению, наиболее перспективным является мемантин.