EFFECT OF FLUPIRTINE MALEATE AND NEFOPAM HYDROCHLORIDE ON CEREBRAL HEMODYNAMICS IN EXPERIMENT

DOI: https://doi.org/10.23670/IRJ.2022.120.6.061

ВЛИЯНИЕ ФЛУПИРТИНА МАЛЕАТА И НЕФОПАМА ГИДРОХЛОРИДА НА ЦЕРЕБРАЛЬНУЮ ГЕМОДИНАМИКУ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ

Научная статья

Арльт А.В.*

ORCID: 0000-0001-5721-0613,

Пятигорский медико-фармацевтический институт, Пятигорск, Россия

* Корреспондирующий автор(prk[at]pmedpharm.ru)

Аннотация

Нарушения мозгового кровообращения – актуальная медицинская и социальная проблема на современном этапе. Нарушения мозгового кровообращения острого и хронического характера, могут возникать в результате спазма, тромбоза или эмболии сосудов мозга (ишемический инсульт). Одна из форм острого повреждения мозгового кровообращения – кровоизлияние в мозг (инсульт геморрагический), возникающие в результате артериальной гипертензия, разрыва аневризмы и др. факторов. Хронические нарушения мозгового кровообращения могут быть связаны метаболическим нарушениями, атеросклеротическими изменениями в сосудах, артериальной гипертензией, изменениями метаболических процессов в тканях мозга. Поиск новых веществ синтетического и природного происхождения, а также поиск новых эффектов у известных препаратов, применяемых в клинической практике, одна из задач экспериментальной фармакологии.

Препараты, применяемые в клинической практике для купирования острой и хронической боли, часто применяются в стационаре. Препараты флупиртина малеат и нефопама гидрохлорил, обладающие неоднозначными фармакодинамическими факторами, обладающие обезболивающим эффектом представляют интерес для исследования влияния данных препаратов на изменение объёмной скорости мозгового кровотока и системное артериальное давление в эксперименте. Изучаемые препараты обладают достаточно широкими фармакодинамическими компонентами.

Ключевые слова: эксперимент, флупиртина малеат,нефопама гидрохлорид, лабораторные животные, артериальное давление, мозговое кровообращение.

EFFECT OF FLUPIRTINE MALEATE  AND NEFOPAM HYDROCHLORIDE ON CEREBRAL HEMODYNAMICS IN EXPERIMENT

Research article

Arlt A.V.*

ORCID: 0000-0001-5721-0613;

Pyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute, Pyatigorsk, Russia

* Corresponding author (prk[at]pmedpharm.ru)

Abstract

Disorder of cerebral circulation is a relevant medical and social problem at the present stage. Cerebral circulation disorders of acute and chronic nature can occur as a result of spasm, thrombosis or cerebral vascular embolism (ischemic stroke).  One of the forms of acute damage to the cerebral circulation is brain haemorrhage (hemorrhagic stroke), caused by arterial hypertension, aneurism rupture, and other factors.  Chronic cerebral circulation disorders can be associated with metabolic disorders, atherosclerotic changes in blood vessels, arterial hypertension, changes in metabolic processes in brain tissues. Finding new substances of synthetic and natural origin, as well as  new effects in known drugs used in clinical practice, is one of the tasks of experimental pharmacology.

Drugs used in clinical practice to treat acute and chronic pain are often used in secondary health care Flupirtine maleate and nefopam hydrochloride pain relieving drugs with uncertain pharmacodynamic factors are of interest for the study of their influence on the volumetric rate of cerebral blood flow and systemic arterial pressure in the experiment. These drugs have sufficient pharmacodynamic components.

Keywords: experiment, flupirtine maleate, nefopam hydrochloride, hydrochloride, lab animals, arterial tension, cerebral blood flow.

Введение

Флупиртина малеат – современный оригинальный анальгетик неопиоидной структуры центрального действия, предпочтительно влияющий на показатель чувствительных нервных клеток задних рогов спинного мозга. Влияние купирования болевой чувствительности флупиртина малеата значимо отлично от других анальгетических препаратов, применяемых в общеклинической деятельности.

Начальным обзорным анализом результата воздействия и устойчивости флупиртина малеата при болевых ощущениях различной этиологии необходимо основываться на обзоре, проведенном J.Heusinger в 1987 г, который охватывал многоцентровые эксперименты в клинике, где принимали сотрудничество 1174 обследуемых, получавшие с учетом назначений флупиртина малеат на протяжении 3–8 недель [1], [2]. Показано, что флупиртина малеат отличался более высокой продуктивностью и переносимостью в сопоставлении с препаратом пентазоцин. Проведенный анализ выявил в проекте рациональность в отношении обезболивающего действия флупиртина малеата [3], [4]. Флупиртина малеат считается образцом принциально обновленной группы болеутоляющих веществ.

Обнаружилось, что при введении в лечебных дозах флупиртина малеат – избирательно открывает ионные К⁺ каналы нейронов, способствующие нейрону возвратиться в исходное положение. Завершение прибытия ионов Са²⁺ в клетку, Mg²⁺, в очередной раз препятствует действию (NMDA) рецептора (N-метил-D-аспартата). Таким образом косвенно понижается иницация NMDA-рецепторов [5]. Возникает сохранение устойчивости мембранных резервов, что и вызывает понижение возбудимости нейронов, и соответственно не происходит распространение сигнала в нейронах головного мозга. В итоге обеспечивается фармакодинамическое влияние флупиртина малеата на афферентные участки ноцицептивного нейрона, и следовательно, создает требуемые общеклинические симптомы: активация антиноцицептивного возбуждения (обезболивающее действие); угнетение ноцицептивной восприимчивости; торможение перехода острой фазы болевого течения в хроническую; снижение сочетанного с болью мышечного спазма; нейропротективный эффект (обеспечение безопасности от цитотоксического влияния, обусловленного возрастающей централизацией несвязанных ионов Са²⁺).

При этом выявлено, что конформация болевого осознания осуществляется и посредством нисходящей норадренергической структуры [8]. Нефопама гидрохлорид считается неопиоидным центрального действия бензоксазоциновым анальгетиком. Нефопам –производное3,4,5,6-тетрагидро-5-метил-1-фенил-1Н-2,5-бензоксазоцина гидрохлорида, обезболивающий препарат, влияющий на серотониновые, норадреналиновые и дофаминовые рецепторы. Обладающий незначительной м-холинолитической и симпатомиметической динамикой. Применяется нефопам при болях различной этиологии (острые и хронические), пред- и постоперационные боли [6], [7], [8]. Учитывая широкий спектр действия исследуемых препаратов перспективно изучение действия на кровообращение в мозге.

Цель исследования

Оценка церебропротекторной динамики флупиртина малеата и нефопама гидрохлорида по отношению преобразования объёмной скорости мозгового кровотока и артериального давления у лабораторных животных в эксперименте.

 

Материал и методы исследования

Исследование проводили на белых крысах линии Wistar (в наркотизированном состоянии), массой 230–250 г. Все манипуляции с животными осуществлялись в соответствии с международными правилами этики и порядками действий с лабораторными животными [9]. Наркоз лабораторным крысам вызывали с помощью тиопентала натрия, (35 мг/кг массы тела, в/б). Скорость мозгового кровотока (объёмную) регистрировали методом водородного клиренса в стоке венозных синусов при искусственной вентиляции легких. Флупиртина малеат вводили в/м, за 60 минут до начала проведения эксперимента в дозах 3,75 мг/кг, 7,5 мг/кг, заранее растворив в объеме воды, эквивалентный 25 мл/кг. Нефопама гидрохлорид вводили подкожно (10 мг/кг). Контрольной группе животных вводили эквивалентный объем физиологического раствора. Собранные показатели экспериментов подвергали статистическим расчётам с применением критерия Стьюдента и компьютерного пакета BIOSTAT [10].

Обсуждение результатов исследования

Контрольной серии животных вводили 0,9%-ный раствор натрия хлорида.

Влияние флупиртина малеата на динамику объёмной скорости мозгового кровотока и системного артериального давления рассматривали в дозах 3,75 и 7,5 мг/кг и нефопама гидрохлорида в дозе 10 мг/кг. Показатели, обобщенные и рассчитанные в результате исследований представлены в табл.1,2.

Таблица 1 – Воздействие флупиртина малеата и нефопама гидрохлорида на динамику объёмной cкороcти мозгового кровотока (ОСМК) наркотизированных крыс, (M±m, Δ%, n=8)

Время поcлевведения	Контрольная группа	Флупиртина малеат3,75 мг/кг	Флупиртина малеат7,5 мг/кг	Нефопамагидрохлорид10 мг/кг
Иcходныеданные ОСМК (мл/100г/мин)	115,4 ± 5,6	117,4± 3,3	122,7± 6,1	104,2 ± 4,3
5 мин	1,6 ± 2,6	-5,9±3,4	-6,7±3,4*	-9,1 ±3,7$
15 мин	2,6 ± 3,4	-11,3±3,2*	-20,4±3,7*$	-2,2 ±4,8
30 мин	-3,5 ± 4,5	-21,5±4,3*$	-32,7±3,5*$	13,8 ±5,9*
45 мин	3,4 ± 3,7	-27,7±2,4*$	-45,8±2,9*$	10,5 ±3,7
60 мин	2,9 ± 4,5	-33,8±4,8*$	-48,2±4,2*$	10,1 ±5,2

Примечание: * – данные достоверны по отношению к фоновым значениям (p≤0,05); $ – данные достоверны по отношению к контрольным значениям

Параметры таблицы 1 показывают, что фоновый уровень ОСМК в контрольной серии экспериментов 115,4± 5,6 (мл/100г/мин). При наблюдении эксперимента течение 1 часа достоверных изменений динамики объёмной скорости мозгового кровотока не наблюдали. Под воздействием флупиртина малеата в дозе 3,75 мг/кг после введения наблюдали уменьшение объёмной скорости мозгового кровотока, достоверно с 15 минуты на -10,4±4,1, и к финалу эксперимента снижение скорости кровотока составило -33,8±5,7 (мл/100г/мин). Показания достоверны к исходным значениям, и параметрам контрольных опытов. В дозе 7,5 мг/кг изменение динамики объёмной скорости мозгового кровотока показало более значимое снижение. К финалу эксперимента уменьшение объёмной динамики кровотока показало -48,2±3,1. В отличие от флупиртина малеата, нефопама гидрохлорид показал двухфазное действие на объёмную динамику мозгового кровотока, а именно, после подкожного введения в дозе 10 мг/кг через 5 мин после введения регистрировали уменьшение объёмной скорости мозгового кровотока -9,1 ±3,7 (мл/100г/мин), через 15 минут снижение составило -2,2±4,8. К 30-й минуте отмечали усиление скорости мозгового кровотока 13,8 ±5,9, что показало достоверность по отношению к исходным и контрольным значениям. На 45-й и 60-й минутах также регистрировали увеличение объёмной скорости мозгового кровотока, однако полученные значения не достоверны.

Таблица2 – Воздействиефлупиртина малеата и нефопама гидрохлорида на системное артериальное давление у наркотизированных крыс в процентах к фоновым значениям (M+m, n=8)

Время поcлевведения	Контрольная группа	Флупиртина малеат3,75 мг/кг	Флупиртина малеат7,5 мг/кг	Нефопамагидрохлорид10 мг/кг
ИcходныеданныеСАД, мм рт. ст	108,5 ± 2,4	111,4± 7,1	117,7± 2,4	106,4 ± 7,1
5 мин	1,0 ± 2,2	-5,9±3,4	-6,9±3,2*	-3,4 ±1,6
15 мин	-1,6 ± 0,8	-7,4±4,1*	-9,5±2,3*$	-1,2 ±4,8
30 мин	-2,6 ± 1,3	-11,6±5,2*$	-12,7±2,7*$	10,8 ±5,9*$
45 мин	-1,4 ± 0,7	-17,7±2,4*$	-14,6±2,3*$	8,7 ±2,2*
60 мин	1,9 ± 1,2	-17,8±2,6*$	-21,2±4,5*$	10,1 ±3,6*

Примечание: * – данные достоверны по отношению к фоновым значениям (p≤0,05); $ – данные достоверны по отношению к контрольным значениям

Данные внесенные в таблицу 2 показывают, что фоновый уровень артериального давления в опытах контрольной группы, а также во всех исследуемых группах практически не выявил значимых отличий. В контрольной группе животных практически не наблюдали изменений параметров артериального давления при наблюдении всего хода эксперимента (60 минут). Под влиянием флупиртина малеата в дозе 3,75 мг/кг отмечали достоверное уменьшение артериального давления достоверное с 15 минуты и постепенно снижающееся к 60 минуте до -17,8±2,6. В дозе 7,5 мг/кг тот же препарат показал более значимое понижение артериального давления и к финалу эксперимента составил -21,2±4,5 (достоверно по отношению к исходным данным, и к значениям контрольной группы). Значительно иначе себя показал препарат нефопама гидрохлорид, под влиянием которого, в дозе 10 мг/кг отмечали повышение параметров артериального давления с 30-й минуты эксперимента, которое сохранялось до окончания опытов и составило 10,1±3,6 мм рт.ст.

Заключение

Флупиртина малеат в дозах 3,75 и 7,5 мг/кг достоверно снижал динамику объёмной скорости мозгового кровотока и границы артериального давления, более выражено в дозе 7,5 мг/кг. Нефопама гидрохлорид (10 мг/кг) продемонстрировал двухфазное действие на объёмную скорость мозгового кровотока (незначительное понижение в течении 5-15 минут, и затем повышение до финала исследования). Нефопама гидрохлорид с 30-й мин эксперимента незначительно вызывал повышение артериального давления достоверное по отношению к исходным значениям.

Конфликт интересов Не указан.

Conflict of Interest None declared.

Список литературы / References

1. Рачин А.П. Десять доказательств успешного применения флупиртина (Катадолона) при болях внижней части спины / А.П. Рачин //Лечение нервных болезней.– 2007. – №8. – С. 35–39.
2. Сампиева К.Т.Антиаритмический эффект флупиртина малеата при строфантиновой модели тахиаритмии /К.Т. Сампиева, Ю.В. Шапкина, Ю.С. Струговщик и др. // Международный журнал экспериментального образования. – 2015. – № 6. – С. 59–60.
3. Трухан Д.И. Выбор анальгетика при боли в спине сквозь призму лекарственной безопасности и коморбидности: в фокусе – флупиртин /Д.И. Трухан // ConsiliumMedicum. – 2017. – №9(19). – С. 80–87.
4. Фридель Х.А. Флупиртин. Обзор его фармакологических свойств и терапевтической эффективности при болевых состояниях / Х.А. Фридель, А. Фиттон // Лекарства. – 1993. – №4(45). – С.548–-569.
5. Наприенко М.В.Применение катадолона в обращении абузусной головной боли / М.В. Наприенко, Е.Г. Филатова // Журнал неврологии и психиатрии. – 2006. – №10. – С. 38–41.
6. Хороненко В. Э.Нефопам как средство профилактики острой опиоидной толерантности и лечения послеоперационного болевого синдрома в онкохирургии / В.Э. Хороненко, В.В. Петрова, И.И. Стенина//Регионарная анестезия и лечение острой боли. – 2014. – Т.VIII. – №2. – С.26–30.
7. Овечкин А.М. Роль и место нефопама (акупана) в схемах мультимодальной послеоперационной анальгезии (обзор литературы) / А.М. Овечкин // Регионарная анестезия и лечение острой боли. – 2011. – №5(4). – С.5–12.
8. Осборн Н.Н. Флупиртин, неопиоидный анальгетик центрального действия, действует как антагонист NMDA / Н.Н.Осборн, С.Казевьей, Дж.Вуд //Общая фармакология. – 1998. – №3(30). – С. 255–263.
9. Percy du Cert N.P.ARRIVE 2.0 Guidelines: Updated guidelines for animal research reporting / N.P.Percy du Cert, V.Hurst, K. Lidster // Biology Plos. – 2020. – Vol. 18. –№ 7. –P.3000410.
10. Макарова Н.В. Статистический анализ медико-биологических данных с использованием пакетов статистических программ Statistica, SPSS, NCSS, SYSTAT: методическое пособие / Н.В. Макарова; Всерос. центр экстрен. и радиац. медицины им. А.М. Никифорова МЧС России. – Санкт-Петербург.: Политехника-сервис. – 2012. – 178 с.

Список литературы на английском языке / ReferencesinEnglish

1. Rachin A.P. Desjat' dokazatel'stv uspeshnogo primenenija flupirtina (Katadolona) pri boljah v nizhnej chasti spiny [Ten proofs of the successful use of flupirtin (Catadolone) for pain in the lower back] / A.P. Rachin // Lechenie nervnyh boleznej [Treatment of nervous diseases]. – 2007. – №8. – Pp. 35–39. [in Russian]
2. Sampieva K.T.Antiaritmicheskij jeffekt flupirtina maleata pri strofantinovoj modeli tahiaritmii [Antiarrhythmic effect of flupirtin maleate in strophantine model of tachyarrhythmia] / K.T. Sampieva, Y.V. Shapkina, Ju.S. Strugovshhik et al. // Mezhdunarodnyj zhurnal jeksperimental'nogo obrazovanija [International Journal of Experimental Education]. – 2015. – № 6. – Pp. 59–60. [in Russian]
3. Trukhan D.I. Vybor anal'getika pri boli v spine skvoz' prizmu lekarstvennoj bezopasnosti i komorbidnosti: v fokuse – flupirtin [The choice of an analgesic for back pain through the prism of drug safety and comorbidity]: in focus – flupirtin / D.I. Truhan//Consilium Medicum [Consilium Medicum]. – 2017. – №9(19). – Pp. 80–87. [in Russian]
4. Friedel H.A.Flupirtin. Obzor ego farmakologicheskih svojstv i terapevticheskoj jeffektivnosti pri bolevyh sostojanijah [Flupirtin. Review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in pain conditions]/ H.A. Fridel', A. Fitton// Lekarstva [Medicines]. -1993. – №4(45). – Pp.548–569. [in Russian]
5. Naprienko M.V.Primenenie katadolona v obrashhenii abuzusnoj golovnoj boli [The use of catadolone in the treatment of abusive headache] / M.V. Naprienko, E.G. Filatova // Zhurnal nevrologii i psihiatrii [Journal of Neurology and Psychiatry]. – 2006. – № 10. – Pp. 38–41. [in Russian]
6. Khoronenko V.E.Nefopam kak sredstvo profilaktiki ostroj opioidnoj tolerantnosti i lechenija posleoperacionnogo bolevogo sindroma v onkohirurgii [Nefopam as a means of prevention of acute opioid tolerance and treatment of postoperative pain syndrome in oncosurgery] /V.E. Khoronenko, V.V. Petrova, I.I. Stenina//Regionarnaja anestezija i lechenie ostroj boli [Regional anesthesia and treatment of acute pain]. – 2014. – Vol. VIII. – № 2. – Pp.26–30. [in Russian]
7. Ovechkin A.M. ol' i mesto nefopama (akupana) v shemah mul'timodal'noj posleoperacionnoj anal'gezii (obzor literatury) [The role and place of nefopam (acupan) in the schemes of multimodal postoperative analgesia (literature review)] / A.M. Ovechkin //Regionarnaja anestezija i lechenie ostroj boli [Regional anesthesia and treatment of acute pain]. – 2011. – № 5(4). – Pp.5–12. [in Russian]
8. Osborn N.N.Flupirtin, neopioidnyj anal'getik central'nogo dejstvija, dejstvuet kak antagonist NMDA [Flupirtin, a non–opioid analgesic of central action, acts as an NMDA antagonist] / N.N. Osborn, S. Kazev'ej, Dzh. Vud //bshhaja farmakologija [General pharmacology]. – 1998. – №3 (30). – Pp. 255–263. [in Russian]
9. Percy du Cert N.P.ARRIVE 2.0 Guidelines: Updated guidelines for animal research reporting / N.P.Percy du Cert, V. Hurst, K. Lidster // Biology Plos. – 2020. – Vol. 18. –№ 7. –P.3000410. [in Russian]
10. Makarova N.V. Statisticheskij analiz mediko-biologicheskih dannyh s ispol'zovaniem paketov statisticheskih programm Statistica, SPSS, NCSS, SYSTAT: metodicheskoe posobie [Statistical analysis of biomedical data using statistical software packages of the Statistica package and SPSS, ncss, system topics: methodological manual] / N.V. Makarova; Vsros. the center is emergency. and radiats. medicine named after A.M. Nikiforov EMERCOM of Russia. – St. Petersburg: Polytechnic-service. – 2012. – 178 p. [in Russian]