POLYMORPHISM RS17713054 FREQUENCY IN COVID-19 LOCUS OF RISK (3P21.31) AMONG RESIDENTS OF YAKUTIA

DOI: https://doi.org/10.23670/IRJ.2022.120.6.048

ЧАСТОТА ПОЛИМОРФИЗМА RS17713054 В ЛОКУСЕ РИСКА COVID-19 (3P21.31) У ЖИТЕЛЕЙ ЯКУТИИ

Научная статья

Павлова Н.И.^1,*, Бочуров А.А.², Куртанов Х.А.³, Дьяконова А.Т.⁴

¹ORCID: 0000-0001-7862-1876;

³ ORCID: 0000-0002-2841-0357;

⁴ ORCID: 0000-0002-0827-1548;

^1,2 Якутский научный центр комплексных медицинских проблем, Якутск, Россия;

³ Якутский научный центр Сибирского отделения Российской академии наук, Якутск, Россия;

⁴ Северо-Восточный федеральный университет им. М.К. Аммосова, Якутск, Россия

* Корреспондирующий автор (solnishko_84[at]inbox.ru)

Аннотация

COVID-19, впервые выявленный в декабре 2019 года, быстро распространился по всему миру за считанные месяцы, и число случаев заболевания COVID-19 продолжает стремительно расти в большинстве частей мира и привело к миллионам смертей во всем мире. Целью нашей работы было изучение однонуклеотидного полиморфизма rs17713054 в локусе риска COVID-19 (3p21.31) в популяции якутов, регулятора эпителиально-мезенхимального перехода (ЭМП). Выборку исследуемых лиц составили добровольцы в количестве 382 человек якутской этнической группы (184 мужчины и 198 женщин), проживающие на территории Республики Саха (Якутия). Средний возраст составил 41,8±0,05 года. Наши результаты показывают, что частота аллеля риска А полиморфизма rs17713054 в якутской популяции встречается с частотой 2% и в целом соответствует частоте восточноазиатских популяций (от 0 до 2%), географически близких к якутам и принадлежащих к той же монголоидной расе с якутами. Наше исследование может помочь сортировать пациентов с вероятным высоким риском эпителиальной дисфункции с признаками эпителиально-мезенхимального перехода (ЭМП) при COVID-19. Необходимы дальнейшие исследования потенциальной роли LZTFL1 и ЭМП в легочном патогенезе.

Ключевые слова: Covid-19, SARS‐CoV‐2, rs17713054, LZTFL1, эпителиально-мезенхимальный переход, ЭМП, якуты.

POLYMORPHISM RS17713054 FREQUENCY IN COVID-19 LOCUS OF RISK (3P21.31) AMONG RESIDENTS OF YAKUTIA

Research article

Pavlova N.I.^1,*, Bochurov A.A.², Kurtanov H.A.³, D'yakonova A.T.⁴

¹ORCID:0000-0001-7862-1876;

³ ORCID:0000-0002-2841-0357;

⁴ ORCID:0000-0002-0827-1548;

^1,2 Yakut science centre of complex medical problems, Yakutsk, Russia;

³ Yakut science centre of the Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences, Yakutsk, Russia;

⁴ Ammosov North-Eastern Federal University, Yakutsk, Russia

*Corresponding author (solnishko_84[at]inbox.ru)

Abstract

COVID-19, first detected in December 2019, was quickly spread worldwide in a matter of months, and the number of cases continues to rise rapidly in most parts of the world and has led to millions of deaths. The aim of our work was to study the single nucleotide polymorphism rs17713054 in the risk locus of COVID-19 (3p21.31) in the yakut population, as well as the epithelial to mesenchymal transition regulator (EMT). The selection included 382 volunteers of the Yakut ethnic group (184 men and 198 women) living in the territory of the Republic of Sakha (Yakutia). Their average age was 41,8±0,05 years. Our results show that the frequency of risk allel A polymorphism rs17713054 in the Yakut population is 2%, and generally corresponds to the frequency of East Asian populations (0-2%), geographically close to the Yakuts and belonging to the same Mongoloid race. Our research can help sort patients with a likely high risk of epithelial dysfunction with signs of epithelial to mesenchymal transition (EMT) in cases of COVID-19. Further research on the potential role of LZTFL1 and EMT in pulmonary pathogenesis is needed.

Keywords: Covid-19, SARS‐CoV‐2, rs17713054, LZTFL1, epithelial to mesenchymal transition, EMT, the Yakuts.

Введение

Пандемия тяжелого острого респираторного синдрома, вызванного коронавирусом 2 (SARS-CoV-2) (COVID-19), привела к гибели миллионов людей во всем мире. По данным мониторинговой службы по короновирусной инфекции на 21 апреля 2022 в России зафиксировано 18101986 случаев заражения коронавирусом Covid-19. Общее число смертей от коронавирусной инфекции в России составляет 374171 человек, уровень летальности: 2.07%. В Республике Саха (Якутия) зафиксировано всего 112932 случая, из них 1887 человек скончалось, уровень летальности составляет: 1.67%. Преобладающей причиной смертности является пневмония и тяжелый острый респираторный дистресс-синдром [1]. Однако COVID-19 может вызывать полиорганную недостаточность из-за высвобождения цитокинов, тромбоза микро- и макрососудов, повреждения эндотелия, острого повреждения почек и миокардита [2], [3], [4]. Было проведено два крупных GWAS, чтобы определить, вызывают ли распространенные варианты восприимчивость к тяжелому COVID-19 [5], [6]. Оба исследования идентифицировали область хромосомы 3p21.31 как имеющую самую сильную ассоциацию, в то время как третье исследование также идентифицировало этот локус как придающий восприимчивость к инфекции [7]. Гаплотип риска 3p21.31, который возникает из ДНК неандертальца [8] и в настоящее время не объяснен в отношении причинного варианта (вариантов), причинного гена (генов) и конкретной роли в COVID-19, обеспечивает двукратное увеличение риска дыхательной недостаточности от COVID-19 [5], [6] и более чем двукратное увеличение риска смертности для лиц моложе 60 лет [9].

Исследование посмертных биоптатов легких COVID-19 продемонстрировало распространенную эпителиальную дисфункцию с признаками Epithelial-mesenchymaltransition (ЭМП) [10], [11]. ЭМП – процесс изменения эпителиальными клетками эпителиального фенотипа на мезенхимальный, происходящий в эмбриональном развитии, заживлении ран, а также при патологических процессах – например, при фиброзе, а также при опухолевой прогрессии. Хроническая ЭМП приводит к фиброзу и тяжелому воспалению, острая ЕМТ может быть полезным ответом.

Полногеномные ассоциативные исследования выявили, что область 3p21.31 связана с двукратным увеличением риска дыхательной недостаточности. Влияние локуса 3p21.31 на ранний эпителиальный ответ может способствовать восприимчивости к инфекции SARS-CoV-2 [7]. Известно, что SARS-CoV-2 индуцирует ЭМП как в клеточных линиях карциномы легких, так и в дыхательных путях [12], [13]. Для локуса риска COVID-19 3p21.31 более высокий риск связан с повышенной экспрессией LZTFL1, известного ингибитора ЭМП. Более высокие уровни LZTFL1 могут задерживать положительные эффекты острого ответа ЭМП, блокируя снижение уровней ACE2 и TMPRSS2 и/или замедляя восстановление тканей, вызванное ЭМП.

В этой работе мы исследовали у якутов частоту однонуклеотидного полиморфизма rs17713054 в локусе риска COVID-19 (3p21.31), являющегося наиболее вероятным регулятором гена LZTFL1.

Материал и методы

Молекулярно-генетическое исследование проводилось в лаборатории наследственной патологии отдела молекулярной генетики ЯНЦ КМП. Материалом исследования служили образцы ДНК из коллекции биоматериала ЯНЦ КМП с использованием УНУ «Геном Якутии» (рег.№USU_507512). Выборка состояла из 382 человек (184 мужчин и 198 женщин), средний возраст составил 41,8±0,05 лет. Все участники исследования по этнической принадлежности были якутами и проживали на территории Республики Саха (Якутия). Исследование проводили с письменного согласия участников. Протокол исследования утвержден локальным комитетом по биомедицинской этике при ЯНЦ КМП. Исследование проводилось в рамках НИР «Изучение генетической структуры и груза наследственной патологии популяций Республики Саха (Якутия)».

Выделение ДНК из периферической крови проводилось стандартным методом фенольно-хлороформной экстракции. Генотипирование образцов ДНК осуществляли путем анализа продуктов ПЦР – амплификации специфических участков генома с последующим анализом полиморфизма длин рестрикционных фрагментов. Подбор праймеров производили с помощью инструмента для создания праймеров разработанный Национальным центром биотехнологической информации (NCBI), Primer-BLAST. (прямой праймер: 5’- TGTCTGATTTTAAAGAAGTTTGGGT-3’ и обратный праймер: 5’- GGAGCAGAGCCCGTCATTAT-3’) Сиквенс исследуемого участка для матрицы подбора праймеров и проверка специфичности праймеров были взяты из базы данных UCSCGenomeBrowser (GRCh38/hg38). Синтез праймеров был произведен ООО LumiprobeRUSLtd, в г. Москва. Состав реакционной смеси для ПЦР (общий объем реакционной смеси – 25 мкл): 13 мкл ddH₂O, 2,5 мкл 10xПЦР буфер, 2,5 мкл 25 mMMgCl₂, 2,5 мкл 2,5 mMdNTPMix, 1,5 мкл (10 pkmol/ мкл) каждого олигонуклеотидного праймера, 0,5 мкл. (1,5 единиц) Taq-полимеразы и 1 мкл ДНК. ПЦР проводили в термоциклере MJMiniGradientThermalCycler (BioRad).

Температурно-временной режим для проведения амплификации данной нуклеотидной последовательности с используемой рестриктазой и длинами рестракционных фрагментов, представлен в таблице 1.

Таблица 1 – Условия проведения ПЦР-ПДРФ анализа

Условия проведения амплификации			Эндонуклеаза рестрикции	Длина рестрикционных фрагментов п.н.
Температура, °C	Время, сек	Количество циклов
95	240	1	Zrm I	AA – 210; AG – 210, 125, 85; GG – 125, 85.
94	30	35
64	30
72	60
72	600	1

Детекция ПЦР продуктов проводилась с помощью горизонтального электрофореза в пластине 2 % агарозного геля с добавлением бромистого этидия – специфического интеркалирующего флуоресцентного ДНК (РНК)-красителя – с использованием стандартного трис-ацетатного буфера при напряженности поля ~ 20 В/см в течение 30 минут.

После ПЦР амплификат подвергался рестрикции с применением эндонуклеазы ZrmI (ООО «СибЭнзим», г. Новосибирск) в течение 16 часов при 37°С. Подбор эндонуклеазы рестрикции проводили в NEBcutterV2.0.

Детекция ПДРФ продуктов проводилась с помощью горизонтального электрофореза в пластине 3% агарозного геля окрашенного бромистым этидием с использованием стандартного трис-ацетатного буфера при 120 Вв течение 1 часа. Визуализацию рестрикционных продуктов проводили в UV-лучах c использованием гель-документирующей системы (VilberLourmat, Франция) (рисунок 1).

Статистический анализ полученных результатов медико-генетического исследования был проведен с помощью программы: «OfficeMicrosoftExcel 2010», «Statistica 8.0». Частоты rs17713054 определяли путем прямого подсчета. Результаты считались значимыми, при p<0,05.

Результаты и обсуждение

В нашем исследовании был проанализирован SNPrs17713054 в якутской популяции в сравнении с популяциями восточной и южной Азии, Африки, Америки и Европы. Ученые DamienJ. Downesetal. из Оксфордского университета в 2021 году используя комбинированный подход мультиомики и машинного обучения, идентифицировали аллель A, однонуклеотидного полиморфизма (SNP) rs17713054 G>A, как вероятный причинный вариант. С помощью захвата конформации хромосом и анализа экспрессии генов ученые показали, что энхансер, затронутый rs17713054, активирует взаимодействующий ген, фактор транскрипции лейциновой молнии, подобный 1 (LZTFL1). Селективный пространственный транскриптомный анализ биоптатов легких пациентов с COVID-19 показал наличие сигналов, связанных с эпителиально-мезенхимальным переходом (ЭМП ), путем вирусного ответа, который регулируется LZTFL1. Ученые пришли к выводу, что клетки легочного эпителия, подвергающиеся ЕМТ, а не иммунные клетки, вероятно, несут ответственность за риск, связанный с 3p21.31. Поскольку эффект 3p21.31 обеспечивается усилением функции, LZTFL1 может представлять собой терапевтическую мишень. LZTFL1 является наиболее вероятной непосредственной регуляторной мишенью rs17713054-содержащего эпителиально-эндотелиально-фибробластного энхансера [18].

Ген LZTFL1 человека расположен примерно в 5 млн п.н. от области LUCA на теломерном конце области 3p21.3 [14], горячей точки для генов-супрессоров опухолей [15]. мРНК и белок LZTFL1 широко распространены в различных тканях человека и локализуется в цитоплазме клеток. Белок LZTFL1взаимодействует с белками синдрома Барде-Бидля (BBS). Было подтверждено, что функционально LZTFL1 является супрессором опухоли [16] и возможно, взаимодействуя с Е-кадгерином и актиновым цитоскелетом и тем самым регулируя переход эпителиальных клеток в мезенхимальные, то есть регулятора эпителиально-мезенхимального перехода (ЭМП) при вирусном ответе.

 Результаты иммуногистохимии показали, что LZTFL1 был высоко экспрессирован в эпителиальных клетках нормальных тканей и показал значительно более низкую экспрессию в соответствующих образцах опухолей, включая рак молочной железы, печени, яичников, желудка, легких и щитовидной железы. Проведенные полногеномные исследования идентифицировали область хромосомы 3p21.31 в котором локализован ген LZTFL1, как имеющую самую сильную ассоциацию с COVID-19, в то время как третье исследование также идентифицировало этот локус как придающий восприимчивость к инфекции [7].

Частота аллеля А полиморфизма rs17713054 в среднем составляет 8 %, частота гетерозиготного генотипа AG равна 12,6 %, частота гомозиготного генотипа (AA), несущего рисковые аллели равна 1,9 %. При анализе частоты аллелей и генотипов SNPrs17713054 в популяции якутов (YKT) установили, что частота рискового аллеля А равна 2 %, частота генотипов, несущих мутантный аллель А: АА, 0,5 % и AG, 3,7 %. При сравнении с открытой базой данных популяций из проекта 1000 геномов якуты похожи с народом Кинь из северного Вьетнама (субпопуляция KHV: А = 2 %; АА, 0 % и AG, 4 %) и африканской субпопуляцией в Барбадосе (ACB: А = 1,6 %; АА, 0 % и AG, 3,1 %) (Табл. 2).

Таблица 2 – Частота встречаемости генотипов и аллелей полиморфизма rs17713054 в популяции якутов, в популяциях и субпопуляциях проекта «1000 геномов»

Выборка	ID	Этнос	количество	Частота аллели		Частота генотипа			Chi-sq.	p
				A	G	AA	AG	GG
Все якуты	YKT	Якуты	382	0,020	0,980	0,005	0,037	0,958	15,813	0,000
Мужчины			184	0,010	0,990	0	0,027	0,973	0,035	0,852
Женщины			198	0,033	0,967	0,011	0,045	0,944	15,992	0,000
Во всем мире по данным проекта 1000 геномов			2504	0,082	0,918	0,019	0,126	0,855	64,538	0,000
Восточные Азиаты			504	0,005	0,995	0	0,010	0,990	0,013	0,911
Субпопуляции Восточной Азии	CDX	Дайцы	93	0,005	0,995	0	0,011	0,989	0,003	0,958
	CHB	Северные Хань	103	0	1	0	0	1	-	-
	CHS	Южные Хань	105	0	1	0	0	1	-	-
	JPT	Японцы	104	0	1	0	0	1	-	-
	KHV	Вьетнамцы Кинь	99	0,020	0,980	0	0,040	0,960	0,042	0,837
Южные Азиаты			489	0,296	0,704	0,094	0,403	0,503	0,514	0,473
Субпопуляции Южной Азии	BEB	Бенгальцы	86	0,378	0,622	0,128	0,500	0,372	0,346	0,557
	GIH	Гуаратти	103	0,267	0,733	0,078	0,379	0,544	0,110	0,741
	ITU	Телугу	102	0,289	0,711	0,098	0,382	0,520	0,500	0,479
	PJL	Пинджаби	96	0,297	0,703	0,094	0,406	0,500	0,069	0,792
	STU	Тамилы Шри Ланки	102	0,260	0,740	0,078	0,363	0,559	0,330	0,566
Европейцы			503	0.081	0.919	0	0.161	0.839	3.857	0.050
Субпопуляции Европы	CEU	Европейцы Америки	99	0,081	0,919	0	0,162	0,838	0,765	0,382
	FIN	Финны	99	0,101	0,899	0	0,202	0,798	1,250	0,264
	GBR	Британцы	91	0,071	0,929	0	0,143	0,857	0,538	0,463
	IBS	Иберийцы	107	0,047	0,953	0	0,093	0,907	0,257	0,612
	TSI	Тосканы	107	0,103	0,897	0	0,206	0,794	1,405	0,236

Окончание таблицы 2 – Частота встречаемости генотипов и аллелей полиморфизма rs17713054 в популяции якутов, в популяциях и субпопуляциях проекта «1000 геномов»

Выборка	ID	Этнос	количество	Частота аллели				Частота генотипа						Chi-sq.		p
				A		G		AA		AG		GG
Европейцы			503	0,081		0,919		0		0,161		0,839		3,857		0,050
Субпопуляции Европы	CEU	Европейцы Америки	99	0,081		0,919		0		0,162		0,838		0,765		0,382
	FIN	Финны	99	0,101		0,899		0		0,202		0,798		1,250		0,264
	GBR	Британцы	91	0,071		0,929		0		0,143		0,857		0,538		0,463
	IBS	Иберийцы	107	0,047		0,953		0		0,093		0,907		0,257		0,612
	TSI	Тосканы	107	0,103		0,897		0		0,206		0,794		1,405		0,236
Американцы			347		0,043		0,957		0,003		0,081		0,916		0,208		0,648
Субпопуляции Америки	CLM	Колумбийцы	94	0,064		0,936		0.011		0,106		0,883		1,134		0,287
	MXL	Мексиканца	64	0,039		0,961		0		0,078		0,922		0,106		0,745
	PEL	Перуанцы	85	0,029		0,971		0		0,059		0,941		0,078		0,780
	PUR	Пуэрториканцы	104	0,038		0,962		0		0,077		0,923		0,166		0,683
Африканцы			661		0,004		0,996		0		0,008		0,992		0,010		0,922
Субпопуляции Африки	ACB	Карибы	96		0,016		0,984		0		0,031		0,969		0,024		0,876
	ASW	Афроамериканцы	61		0,008		0,992		0		0,016		0,984		0,004		0,949
	ESN	Эсан	99		0		1		0		0		1		-		-
	GWD	Гамбийцы	113		0,004		0,996		0		0,009		0,991		0,002		0,962
	LWK	Лухья	99		0		1		0		0		1		-		-
	MSL	Менде	85		0		1		0		0		1		-		-
	YRI	Йоруба	108		0		1		0		0		1		-		-

В Африканской популяции (AFR) рисковый аллель A отсутствует, кроме вышеупомянутой африканской субпопуляции из государства Барбадос карибском море (ACB) и AfricanAmericansfromSouthwestUS (ASW: А = 0,8 %; АА, 0 % и AG, 1,6 %). Вероятно, в популяции ACB и ASW аллель А присутствует благодаря метисации с Европейцами. У американских популяций (AMR) мутантный аллель встречается с частотой 4 % (АА, 0,3 % и AG, 8,1 %). Европейцы занимают второе место в мире по распространенности рискового аллеля (EUR: А = 8 %; АА, 0 % и AG, 16.1 %). Среди европейцев высокая частота наблюдается у итальянцев (TSI: А = 10.3 %; АА, 0 % и AG, 20.6 %). и финнов (FIN: А = 10.1 %; АА, 0 % и AG, 20.2 %).

Очень высокая частота рискового аллеля A и несущих аллель А генотипов в мире наблюдается в южноазиатской популяции (SAS: А = 30 %; АА, 9.4 % и AG, 40.4 %) по сравнению со всеми другими рассмотренными популяциями (Table 2). Во всех представленных южноазиатских субпопуляциях высокая частота минорного аллеля (26 – 37,8%), но нужно отметить, что у бенгальцев наблюдается самая высокая частота аллеля А из всех проанализированных популяций (37,8 %). Гетерозиготный генотип AG встречается в 50 % индивидов в популяции бенгальцев и 40,6 % в популяции пенджабцев, живущих в Пакистане и в штате Пенджаб на севере Индии (PJL). По результатам общенационального когортного исследования 29 миллионов взрослых в Англии проведенного Nafilyan, V. etal. (2021), получены данные по этническим различиям в смертности от COVID-19 во время первых двух волн пандемии коронавируса. Риск смерти от COVID-19 повышен для людей из Пакистана (339,9 [95% ДИ: 303,7–376,2] и 166,8 [141,7–191,9] смертей на 100 000 населения среди мужчин и женщин) и Бангладеш (318,7 [247,4–390,1]).] и 127,1 [91,1–171,3] у мужчин и женщин), но не у представителей африканских (негроидных) этнических групп. Несмотря на снижение повышенного риска смертности от COVID-19 после поправки на социально-демографические характеристики и состояние здоровья, риск был значительно выше у людей бангладешского и пакистанского происхождения как в первой, так и во второй волне [19].

Заключение

Наши результаты показывают, что частота рискового аллеля А полиморфизма rs17713054 в популяции якутов встречается с частотой 2 % и в общем соответствует частоте популяций восточной Азии (от 0 до 2 %) географически близких к якутам и относящихся с якутами одной монголоидной расе. Вероятно, в популяции якутов аллель А присутствует благодаря древней и/или недавней метисации с Европейцами. Наше исследование может помочь в сортировке пациентов с вероятно высоким риском эпителиальной дисфункцию с признаками Epithelial-mesenchymaltransition (ЭМП) при COVID-19. Необходимы дальнейшие исследования потенциальной роли LZTFL1 и ЭМП в легочном патогенезе.

Конфликт интересов Не указан.

Conflict of Interest None declared.

Список литературы / References

1. Marini J.J. Bench-to-bedside review: microvascular and airspace linkage in ventilator-induced lung injury / J.J.Marini, J.R.Hotchkiss, A F.Broccard // Crit. Care. – 2003. – №. 7. – Pp. 435–444.DOI:10.1186/cc2392.
2. Levi M. Coagulation abnormalities and thrombosis in patients with COVID-19 / M.Levi, J.Tachil, T.Iba et al. // Lancet Haematol. – 2020. – №. 7. – Pp. e438–e440. DOI: 10.1016/S2352-3026(20)30145-9.
3. Varga Z. Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19 / Z. Varga, A.J. Flammer, P. Steiger et al. // Lancet. – 2020. – Vol. 395 – №. 10234. – Pp. 1417–1418. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30937-5.
4. Ackermann M. Pulmonary vascular endothelialitis, thrombosis, and angiogenesis in COVID-19 / M. Ackermann, S.E. Verleden, M. Kuehnel et al. // N. Engl. J. Med. – 2020. – №. 383. – Pp. 120–128. DOI: 10.1056/NEJMoa2015432.
5. Ellinghaus D, Degenhardt F, Bujanda L. Genomewide Association Study of Severe Covid-19 with Respiratory Failure / D. Ellinghaus, F. Degenhardt, L. Bujanda et al. // N Engl J Med. – 2020. – Vol. 383. – №. 16. – Pp. 1522–1534.
6. Pairo-Castineira E. Genetic mechanisms of critical illness in COVID-19 / E. Pairo-Castineira, S. Clohisey, L. Klaric et al. // Nature. – 2021. – Vol. 591 – №. 7848. – Pp. 92-98.
7. COVID-19 Host Genetics Initiative. Mapping the human genetic architecture of COVID-19. // Nature. – 2021. – Vol. 600. – №. 7889. – Pp. 472-477.
8. Zeberg H. Te major genetic risk factor for severe COVID-19 is inherited from Neanderthals / H. Zeberg, S. Pääbo // Nature. – 2020. – Vol. 587. – Pp. 610–612.
9. Nakanishi T. Age-dependent impact of the major common genetic risk factor for COVID-19 on severity and mortality / T. Nakanishi, S. Pigazzini, F. Degenhardt et al. // J Clin Invest. – 2021. – Vol. 131. – №. 23. – Pp. e152386.
10. He J. Single-cell analysis reveals bronchoalveolar epithelial dysfunction in COVID-19 patients. / J. He, S. Cai, H. Feng et al. // Protein Cell. – 2020. – Vol. 11. – №. 9. – Pp. 680–687. DOI: 10.1007/s13238-020-00752-4.
11. Borczuk A.C. COVID-19 pulmonary pathology: a multi-institutional autopsy cohort from Italy and New York City. / A.C. Borczuk, S.P. Salvatore, S.V. Seshan et al. // Mod Pathol. – 2020. – Vol. 33. – №. 11. – Pp. 2156–2168. DOI: 10.1038/s41379-020-00661-1.
12. Stewart C.A. Lung Cancer Models Reveal Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2-Induced Epithelial-to-Mesenchymal Transition Contributes to Coronavirus Disease 2019 Pathophysiology. / C.A. Stewart, C.M. Gay, K. Ramkumar et al. // J Thorac Oncol. – 2021. – Vol. 16. – №11. – Pp. 1821–1839. DOI: 10.1016/j.jtho.2021.07.002.
13. Pandolfi L. Neutrophil Extracellular Traps Induce the Epithelial-Mesenchymal Transition: Implications in Post-COVID-19 Fibrosis. / L. Pandolfi, S. Bozzini, V. Frangipane et al. // Front Immunol. – 2021. – Vol. 12 – Pp. 663303. DOI: 10.3389/fimmu.2021.663303.
14. Kiss H. The LZTFL1 gene is a part of a transcriptional map covering 250 kb within the common eliminated region 1 (C3CER1) in 3p21.3. / H. Kiss, D. Kedra, C. Kiss et al. // Genomics. – 2001. – Vol. 73 – № 1 – Pp.10–9. DOI: 10.1006/geno.2000.6498.
15. Ji L. 3p21.3 tumor suppressor cluster: prospects for translational applications. / L. Ji, J.D. Minna, J.A. Roth // Future Oncol. – 2005. – Vol. 1 – №. 1. – Pp. 79-92. DOI: 10.1517/14796694.1.1.79.
16. Hesson LB. Evaluation of the 3p21.3 tumour-suppressor gene cluster. / L.B. Hesson, W.N. Cooper, F. Latif // Oncogene. – 2007. – Vol. 26 – № 52 – Pp. 7283–301. DOI: 10.1038/sj.onc.1210547.
17. Wei Q. Tumor-suppressive functions of leucine zipper transcription factor-like 1. / Q. Wei, W. Zhou, W. Wang et al. // Cancer Res. – 2010. – Vol. 70 – № 7 – Pp. 2942–50. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-09-3826.
18. Downes DJ. Identification of LZTFL1 as a candidate effector gene at a COVID-19 risk locus. / D.J. Downes, A.R. Cross, P. Hua et al. // Nat Genet. – 2021. – Vol. 53 – № 11 – Pp. 1606–1615. DOI: 10.1038/s41588-021-00955-3.
19. Nafilyan V. Ethnic differences in COVID-19 mortality during the first two waves of the Coronavirus Pandemic: a nationwide cohort study of 29 million adults in England / D.J. Downes, A.R. Cross, P. Hua et al. // Eur J Epidemiol. – 2021. – Vol. 36. – № 6. – Pp. 605–617.