ОЦЕНКА СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА У БЕРЕМЕННЫХ С ВРОЖДЕННЫМИ ПОРОКАМИ РАЗВИТИЯ ПЛОДА ПРИ НАЛИЧИИ АКТИВНОГО ТЕЧЕНИЯ ГЕРПЕСВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ

ОЦЕНКА СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА У БЕРЕМЕННЫХ С ВРОЖДЕННЫМИ ПОРОКАМИ РАЗВИТИЯ ПЛОДА ПРИ НАЛИЧИИ АКТИВНОГО ТЕЧЕНИЯ ГЕРПЕСВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ

Научная статья

Долгих Т.И.¹, Кадцына Т.В.², Проданчук Е.Г.³

¹Д.м.н., проф., заведующая Центральной научно- исследовательской лабораторией ГБОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России (г. Омск)

²К.м.н., асс. кафедры акушерства и гинекологии № 2 ГБОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России (г. Омск)

³К.м.н., асс. кафедры акушерства и гинекологии № 1 ГБОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России (г. Омск)

Аннотация

В статье отражены результаты влияния активной герпесвирусной инфекции на систему свертывания крови, заключающегося в активации внутрисосудистого свертывания крови и формировании хронического синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови у беременных с врожденными пороками развития плода, что необходимо учитывать при выборе способа прерывания беременности.

Ключевые слова: герпесвирусные инфекции, гемостаз, пороки развития плода.

Keywords: herpes virus infection, hemostasis, fetal malformations.

Проблема наследственной и врожденной патологии, прежде всего врожденных пороков развития, хромосомных болезней, продолжает оставаться актуальной. Частота врожденной и наследственной патологии в популяции составляет в среднем 5% от числа новорожденных детей [2, 4]. В структуре перинатальной смертности в Московской области врожденные пороки развития (ВПР) желудочно-кишечного тракта занимают 4-е место (11,9%) после аномалий развития опорно-двигательного аппарата, сердечно-сосудистой системы, множественных пороков развития [6]. В структуре смертности по данным аутопсий БУЗОО Областной детской клинической больницы г. Омска на врожденные пороки развития приходится 23,5% (2011г). Манифестация гестационных осложнений, вследствие реактивации вирусной инфекции, может быть результатом взаимного влияния инфекционного фактора и генетически обусловленных причин, что определяет значимость совершенствования лечебно-профилактических мероприятий [1, 3, 4, 5, 7, 8]. Позднее планирование беременности, наступление беременности после применения вспомогательных репродуктивных технологий (стимуляция овуляции, экстракорпоральное оплодотворение и др.) создает дополнительные условия для сохранения в популяции предрасположенности к наследственным и врожденным заболеваниям. Новые условия требуют создания и новых подходов к оценке состояния здоровья беременной и плода.

Цель исследования: определить роль герпесвирусной инфекции в изменении реагирования системы гемостаза беременных при наличии ВПР плода

Материалы и методы исследования. Две группы беременных, поступивших для медицинского аборта во втором триместре, согласно приказа МЗ и СР РФ от 3 декабря2007 г. № 736 «Об утверждении перечня медицинских показаний для искусственного прерывания беременности».

1 группу (основную) составили 30 беременных, с установленными врожденными пороками развития. 2 группу (сравнения) – 10 беременных без врожденных пороков развития плода, с прерыванием беременности по причине физиологической незрелости беременной. Срок прерывания беременности варьировал от 18 до 22 нед. гестационного периода. Средний возраст беременных в 1 и 2 группах достоверно не отличался и составил 24,6 ± 1,2 года и 22,7 ± 0,4 года, соответственно. Прерывание беременности проводилось в отделении гинекологии БУЗОО «ГКБ № 1 им. Кабанова А.Н.».

Всем беременным было проведено клинико-лабораторное обследование, которое включало:

1. Общеклинические методы: сбор анамнеза, общий и акушерский осмотры;
2. Стандартный спектр лабораторных исследований:
3. Клинический анализ крови (гемоглобин, гематокрит, лейкоциты, тромбоциты, СОЭ);
4. Биохимический анализ крови (общий белок, креатинин, мочевина, активность АлАТ, АсАТ), отражающий функцию печени и почек;
5. Исследование системы гемостаза, проведенное на селективном анализаторе – коагулометре «Amelung AMAX Destiny Plus», приборе «Биола» (Россия) с использованием наборов компании «Technoclone» ( Австрия), научно- производственной фирмы «Литех» (Россия), ООО фирмы «Технология - Стандарт» (Россия), включало определение следующих параметров: протромбиновое время (ПТВ), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), концентрации фибриногена, Д-димера, циркуляция волчаночного антикоагулянта;
6. Детекция ДНК инфекций, передаваемыех половым путем (Chlamidia trachomatis, Ureaplasma urealiticum, Micoplasma hominis) проведена методом ПЦР на наборах «АмплиСенс», г. Москва (ФГУН Центрального научно- исследовательского института эпидемиологии) в материале соскобов цервикального канала.
7. Функциональные методы исследования (динамическая пренатальная ультразвуковая диагностика, допплерометрия кровотоков в сосудах плода, плаценты и пуповины).
8. Активное течение герпесвирусной инфекции (герпетической, цитомегаловирусной, Эпштейна- Барр вирусной инфекций) подтверждалось детекцией ДНК вирусов в методом ПЦР с использованием наборов «АмплиСенс», г. Москва (ФГУН Центрального научно- исследовательского института эпидемиологии), наличием специфических IgM, IgA, низкоавидных антител IgG методом ИФА (наборы производства компании «Euroimmun AG», Германия в пробах крови (сыворотка и лейкоцитарная взвесь), материале соскобов цервикального канала.

Статистический анализ проведен с использованием следующих программ: "Мicrosoft Excel", "Statistica 6.0" и "Статистический анализ клинико-лабораторных данных для прогнозирования риска развития патологии (R_MED)" [9]. Для выявления статистических различий между двумя выборками использовали U–критерий Манна-Уитни. Корреляционный анализ проводили с помощью определения коэффициента корреляции Спирмена.

Результаты и обсуждение

При анализе анамнестических данных у женщин основной и сравнительной групп была выявлена отягощенная семейная наследственность: по онкологическим (у 5 (16,7%) и 1(10%) женщин, соответственно (р=0,9)); сердечно-сосудистым ( у 4(13,3%) и 1(10%), соответственно(р=0,78)) заболеваниям. Полученные результаты позволяют предположить, что отягощенная наследственность может быть предрасполагающим фактором риска развития ВПР у плода.

Беременные первой группы в сравнении со второй чаще имели патологию желудочно-кишечного тракта (9 (30%) и 2 (20%) (р=0,84)) и мочевыделительной системы (10 (33,3%) и 1 (10%)) (р=0,31).

В структуре гинекологической заболеваемости в группе беременных с ВПР плода основное место занимали перенесенные генитальные инфекции, хронические воспалительные заболевания матки и придатков, нарушение менструальной функции и бесплодие в анамнезе. Частота встречаемости хронических воспалительных процессов гениталий (хронический эндометрит, сальпингоофорит, биктериальный вагинит) у беременных основной группы была в 2 раза выше (6(20%), против 1(10)% (р=0,81)), инфекции передающиеся половым путем в анамнезе – в 3 раза чаще (9(30%)  и 1(10%), соответственно (р=0,40)). При обследовании во время данной беременности подобных инфекций выявлено не было.

Нарушения менструальной функции были характерны только для беременных с ВПР плода и встречались в 5 (16,7%) случаях (р=0,41). Бесплодие в анамнезе наблюдалось у 2 женщин основной группы (6,7%), как и частота искусственных – у 9 (30%) и самопроизвольных абортов – у 5 (16,7%).

Таким образом, анализ особенностей анамнеза, экстрагенитальной и гинекологической патологии обследованных беременных с ВПР плода позволяет предположить, что наличие соматической и генитальной патологии, снижение репродуктивного здоровья являются фоном для возникновения ВПР у плода.

В результате проведенного исследования установлено, что беременность при наличии у плода ВПР у всех женщин протекала с различными осложнениями.

У беременных основной группы чаще имело место угрожающее прерывание беременности: у каждой второй (50% , против 30 %, соответственно, р=0,46).

Ультразвуковые признаки внутриутробной инфекции определялись у женщин с ВПР плода: многоводие у 9 (30 %) и имело место только у женщин основной группы (р<0,08). Маловодие отмечено у 3 (10%) женщин основной группы и у 1 (10% ) во 2 группе ( р=0,46).

У пациенток основной группы в 5 раз чаще (53,3% и 10%) наблюдалось развитие плацентарной недостаточности, которая встречалась у каждой 2-й женщины (р=0,04). Развитие плацентарной недостаточности у 9 беременных 1 группы (30%) сопровождалось с синдромом задержки развития плода. Сочетание с хромосомной патологией отмечено у 2 (6,7%)  пациенток основной группы. Во всех случаях была диагностирована трисомия 21 хромосомы.

Полученные в результате исследования данные об особенностях течения беременности у женщин с ВПР плода свидетельствуют о том, что наличие длительной угрозы прерывания беременности, развитие плацентарной недостаточности, патологии количества околоплодных вод можно рассматривать как косвенные клинические признаки ВПР у плода. Высокая частота воспалительных осложнений у этих пациенток может указывать на роль инфекционного фактора в генезе ВПР плода. Таким образом, можно предположить, что на формирование ВПР плода оказывают влияние различные факторы - наследственные, средовые, инфекционные, а наличие ВПР плода определяет особенности течения беременности.

Таблица 1. Параметры гемостаза в сравниваемых группах

Показатель	1 группаМе (1 кв.; 3 кв.)	2 группаМе (1 кв.; 3 кв.)	р
АПТВ, с	31,5 (29,1; 34,1)	31,5 (30,6; 35,5)	р>0,05
Фибриноген, г/л	3,85 (2,86; 4,34)	2,79 (2,68; 2,93)	р>0,05
АТ III, %	97 (92; 106)	98 (92; 100)	р>0,05
РФМК, мг/100 мл	10 (7,75; 11,2)	10 (5,5; 9,32)	р>0,05
Д-димер, нг/мл	387 (420; 477)	260 (220; 261)	р< 0,007

При анализе параметров гемостаза (табл.1) установлено, что наиболее часто патологическая тромбинемия наблюдалась при наличии множественных пороков развития (Д-димер 492+76,71нг/мл, РФМК 14,56+4,18 мг/100мл), в сравнении с ВПР одной из систем (283,95+105,41 нг/мл, РФМК 9,4+3,86 мг/100мл) (р<0,001 и р<0,01, соответственно). Ультразвуковые признаки многоводия сопровождались повышением уровня фибриногена до 5,2 г/л (р=0,001) и снижением АТ III до 79,8% (р=0,022). Отмечена положительная корреляционная связь между повышением уровня РФМК и Д-димеров (r=0,66), а также между проявлениями плацентарной недостаточности и патологической тромбинемией ( r=0,51).

Результаты обследования на герпесвирусные инфекции и токсоплазмоз подтвердили активное течение ВПГ- инфекции в 1 группе у 6 женщин (20 %), ЦМВ- инфекции – у 2 женщин (6,7%), Эпштейна- Барр вирусной инфекции– у 4 (13,3%). При активном течение герпесвирусной инфекции наблюдалась достоверное повышение уровня Д-димеров 378+117,5нг/мл (р=0,003). Во 2 группе активного течения герпесвирусной инфекции подтверждено лабораторными тестами не было.

Выводы.

1. Косвенными клиническими признаками  ВПР у плода являются наличие длительной угрозы прерывания беременности, развитие плацентарной недостаточности, патологии количества околоплодных вод.
2. Наличие врожденных пороков развития плода сопряжено с формированием плацентарной недостаточности, сопровождающейся признаками активации внутрисосудистого свертывания крови.
3. При ультразвуковых маркерах ВУИ отмечается достоверно частое определение признаков активации внутрисосудистого свертывания крови (гиперфибриногенемия, уменьшение активности АТ III).
4. Активное течение герпесвирусных инфекций способствует активации внутрисосудистого свертывания крови с тенденцией к формированию хронического ДВС- синдрома.

Литература

1. Буданов П.В., Стрижаков А.Н. Этиология, патогенез, диагностика и лечение внутриутробной инфекции // Вопр. Гинекологии, акушерства и перинатологии. – 2010. – Т.9. - №3. – С.61-71.
2. Васильева И.Ю. Периконцепционная профилактика врожденной патологии / И.Ю.Васильева // Гинекология. – Том 06. - №5. – 2004. – С.15-18
3. Долгих Т.И., Баринов С.В., Проданчук Е.Г. Прогностическое значение интерлейкина 10 и растворимого антагониста интерлейкина 1β в развитии осложнений у женщин с внутриутробной гибелью плода // Цитокины и воспаление. – Т. 10. - №2. – С. 61-65.
4. Кобринский Б.А. состояние и перспективы медико-генетической помощи детям с наследственной патологией в российской федерации / Б.А. Кобринский, П.В. Новиков, А.А. Ходунова // Рос. Вестн. перинатологии и педиатрии. - 2001.-N 3.-С.20-24
5. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Акиньшина С.В. Тромбозы и тромбоэмболии в акушерско- гинекологической клинике: Молекулярно- генетические механизмы и стратегия профилактики тромбоэмболических осложнений: Рук. для врачей. – М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2007.- 1064с.
6. Степаненко С.М. Пути снижения летальности у новорожденных с пороками развития / С.М. Степаненко С.М. и [др.]  // Анестезиология и реаниматология.- 2002.-№1.- С. 21-25.
7. Burkitt´s lymphoma related to Epstein-Barr virus infection during pregnancy / A.Condeiro [et al.] // Arch. Gynecol. Obstet. – 2009. – Vol.280, №2. – P.297-300.
8. Eskild A., Bruu A.L., Jenum P. Epstein-Barr infection during pregnancy and the risk of adverse pregnancy outcome // B.J.O.G. – 2005. – Vol.112, №12. – P.1620-1624.
9. R: A language and environment for statistical computing. R Foundation for Statistical Computing // R Development Core Team. -Vienna,Austria, 2010. ISBN 3-900051-07-0. URL http://www.R-project.org.