Our journals
Submit manuscript Sign in / Sign up
Advanced search
Article sections

TERATOGENIC EFFECT OF DRUGS ON EMBRYONIC FETAL DEVELOPMENT

Research article
Tarkhanov A.A.
Dudorov S.A.
Kolonin K.V.
Pleten A.P.
DOI:
https://doi.org/10.23670/IRJ.2022.119.5.032
Issue: № 5 (119), 2022
Published:
2022/05/17
PDF

DOI: https://doi.org/10.23670/IRJ.2022.119.5.032

ТЕРАТОГЕННОЕ ВЛИЯНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ НА ЭМБРИОНАЛЬНОЕ РАЗВИТИЕ ПЛОДА

Обзорная статья

Тарханов А.А.1, Дудоров С.А.2, Колонин К.В.3, Плетень А.П.4, *

1, 2, 3, 4Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова, Москва, Россия

* Корреспондирующий автор (pleatol[at]mail.ru)

Аннотация

Вопросы влияния лекарственных препаратов на эмбриональное развитие плода продолжают и сегодня оставаться достаточно актуальными.

Современное научное и медицинское сообщество на сегодняшний день располагает большой информацией о влиянии различных лекарственных средств на плод, но ее еще явно недостаточной чтобы быть уверенным проводя оптимальную и безопасную фармакотерапию у беременных женщин. Настоящая пандемия вируса Covid-19 и использование новых противовирусных вакцин обострили общую проблему влияния препаратов на течение беременности и здоровье плода. К сожалению, в настоящее время нет достаточной статистики использования этих вакцин во время беременности, что ограничивает возможности врачей к их применению без ущерба здоровья матери и будущего ребенка. В тоже время агрессивная реклама, советы непрофессионалов, популярная медицинская литература, которая не всегда бывает профессиональной используются беременными женщинами для выбора и приема лекарственных препаратов во время беременности, не задумываясь зачастую о том, какой вред может нанести применяемое лекарство здоровью матери и ее будущего ребенка [1].  Врачи – педиатры неоднократно привлекали внимание к проблеме влияния лекарственных препаратов на эмбриональное развитие плода. Но появление в последнее время новых лекарственных препаратов: противоопухолевые антибиотики, препараты для лечения онкологии, противовоспалительных препаратов и вакцин для лечения вирусных заболеваний вновь привлекли внимание врачей к охране здоровья беременных женщин и плода. Проблема лекарственного тератогенеза, начавшаяся с талидомидовой трагедии остается актуальной и в настоящее время. В современном мире безопасность фармакотерапии выдвигается на первое место, что, безусловно, имеет значительный приоритет в вопросе терапии беременных женщин. Использование современной диагностической техники позволило врачам более детально прогнозировать развитие эмбриона и влияние на него лекарственных препаратов, применяемых во время беременности. В настоящем обзоре авторы постарались, используя в основном отечественную литературу, сконцентрировать внимание заинтересованных лиц на негативные факторы и последствия применения некоторых лекарств, в частности, антибиотиков, нестероидных противовоспалительные средств и их аналогов на развитие плода и здоровье матери и ребенка.

Ключевые слова: тератогенность, эмбрион, беременность, лекарственное средство, антибиотики.

TERATOGENIC EFFECT OF DRUGS ON EMBRYONIC FETAL DEVELOPMENT

Review article

Tarkhanov A.A.1, Dudorov S.A.2, Kolonin K.V.3, Pleten A.P.4, *

1, 2, 3, 4 Moscow State University of Medicine and Dentistry, Moscow, Russia

* Corresponding author (pleatol[at]mail.ru)

Abstract

The issues of the influence of drugs on the embryonic development of fetuses continue to remain quite relevant today.

The modern scientific and medical community of today has a lot of information about the effect of various drugs on the fetus, but it is still clearly insufficient to be sure of conducting optimal and safe pharmacotherapy in pregnant women. The ongoing COVID-19 pandemic and the use of new antiviral vaccines have exacerbated the general problem of the effect of drugs on the course of pregnancy and fetal health. Unfortunately, there are currently insufficient statistics on the use of these vaccines during pregnancy, which limits the ability of doctors to use them without compromising the health of the mother and her unborn child. At the same time, aggressive advertising, advice from non-professionals, popular medical literature, which is not always professional, are used by pregnant women to choose and take medications during pregnancy, often without thinking about what harm the medicine used can cause to the health of the mother and her unborn child [1].  Pediatricians have repeatedly drawn attention to the problem of the effect of drugs on the embryonic development of fetuses. But the recent appearance of new drugs: antitumor antibiotics, drugs for the treatment of oncology, anti-inflammatory drugs and vaccines for the treatment of viral diseases have again attracted the attention of doctors to the health of pregnant women and their fetus. The problem of drug teratogenesis, which began with the thalidomide scandal, still remains relevant. Today, the safety of pharmacotherapy is being given significant importance, which certainly has a significant priority in the treatment of pregnant women. The use of modern diagnostic techniques allowed doctors to predict the development of the embryo and the effect on it of drugs used during pregnancy in more detail. In this review, the authors attempt, using mainly domestic literature, to focus the attention of interested parties on the negative factors and consequences of the use of certain drugs, in particular, antibiotics, nonsteroidal anti-inflammatory drugs and their analogues on fetal development and the health of mothers and their children.

Keywords: teratogenicity, embryo, pregnancy, drug, antibiotics.

Введение

Проблема бесконтрольного, часто необоснованного потребления большого количества лекарственных препаратов без консультаций с врачами, основываясь лишь на советах неспециалистов или под влиянием рекламы в средствах массовой информации, продолжает оставаться актуальной в практической медицине. Такая ситуация приводит к обострению возникших патологий в организме, потери времени на их лечение, что является риском для жизни самих больных. Особенно это относится к беременным женщинам, у которых возможно нарушение эмбрионального развития плода под воздействием тератогенных факторов, к которым относят некоторые физические, химические и биологические агенты, в том числе и воздействие вирусов. И, чтобы подчеркнуть особую значимость в вопросах антибактериальной терапии у беременных, «Европейский комитет по патогенным лекарственным препаратам» в 1977 году в первой своей декларации запретил клинические испытания любых лекарственных средств, сделав особый акцент на антибактериальные препараты. На развитие эмбриона могут оказать лекарственные препараты, самолечение которыми, а также их бесконтрольное применение во время беременности могут вызывать гибель или патологические изменения эмбриона [2]. В современной медицине существует такое понятие, как тератогенный терминационный период (ТТП), в течение которого повреждающий фактор может вызвать порок эмбрионального развития [3]. На этом фоне выделяют критические периоды эмбриогенеза, во время которых воздействие внешнего неблагоприятного фактора наиболее опасно.

Основная часть

То, что плод реагирует на препарат, даже если он не проходит через плаценту, подтверждается функциональными сдвигами в организме беременной женщины [4]. Влияние тератогенного действия лекарственных препаратов проявляется уже на 18-60 сутки развития эмбриона. Это важный период развития плода, т. к. в это время происходит образование из однородных клеток зародыша разнообразных по морфологическим признакам и функциям клетки тканей и органов. а также происходит пролиферация тканей эпителия кожи и слизистых оболочек дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта. Длительное воздействие терратогенных веществ может отразиться на росте органов плода, что приведет к функциональной незрелости внутренних органов [5], [6]. В эмбриогенезе выделяют наиболее чувствительные периоды, когда влияние внешних факторов оказывает негативное влияние на эмбриогенез. Это первые 3 недели так называемого предимплантационного периода эмбриогенеза. Применение в этот период лекарственных препаратов может привести к прерыванию беременности или гибели плода. Несмотря на высокую регенерационную способность развития эмбриона у родившегося ребенка возможны тяжелые или множественные пороки внутренних органов или в дальнейшем проблемы физического развития. Наиболее опасными этот период является прием антибиотиков, сульфаниламидов, салицилатов и других активных фармацевтических препаратов. Лабораторные эксперименты, проводимые на беременных животных, показали, что препараты сульфаниламидного ряда приводят к развитию стойкой желтухи плода, а в последующем и будущего ребенка, вследствие вытеснения билирубина из комплекса с альбуминами плазмы крови.

На протяжения всего срока беременности необходимо с большой осторожностью относиться и к биологическим добавкам, польза от которых и необходимость их применения вызывают определенный скептицизм. В литературе нет достоверной информации об использовании и влиянии БАДов во время беременности, и это является основанием для критического подхода к их применению.

Тератогенное воздействие на плод может оказать даже размер активной молекулы препарата. Так, гепарин, являясь полимером с большим размером молекулы, задерживается в гемо-плацентарном барьере и не оказывает воздействие на плод, тогда как варфарин, имея небольшую молекулу активного вещества, может пройти через плаценту и оказать прямое воздействие на плод. Таким же действием обладают такие препараты, как антибиотики тетрациклинового ряда и стрептомицин. Стрептомицин при длительном введении на сроках от 3 до 5 месяцев беременности, способен проходить через гемато-плацентарный барьер и приводить к глухоте и нарушению скелетных костей будущего ребенка. Эритромицин приводит к поражению печени, а также, с возможными патологиями рождения полностью глухого потомства, недоразвитие почек и нарушение сократительной функции сердца. Поэтому эритромицин у беременных женщин применяют лишь тогда, когда предполагаемая польза для матери не превышает потенциальный риск для плода. В случае, когда необходимо принять решение о применении препарата существуют таблица оценки риска антибактериальной терапии [7]. Определенную опасность для будущего младенца представляют антибиотики группы тетрациклинов [8]. К данной группе относятся Тетрациклин и Доксициклин, которые проявляют свою эффективность против широкого спектра грамположительных микроорганизмов. Хорошее растворение в липидах, способствует быстрому проникновению их через плаценту. Эти антибиотики могут нарушить нормальное развитие зубов, которое выражается в гипоплазии эмали, угнетение роста костей скелета плода, а также есть опасность возникновения жировой инфильтрации печени. В лабораторных условиях на фоне доксициклина наблюдались новорожденные детёныши крыс с полностью отсутствующей костной системы [11].  Поэтому прием антибиотиков тетрациклинового ряда противопоказан при беременности. По данным некоторых исследований тетрациклин влияет на кишечно-печеночную циркуляцию эстрогенов, снижая ее и тем самым, понижая концентрацию эстрадиола. При определенной необходимости тетрациклин содержащие препараты назначаются только с учетом антибиотикограммы, при условии, что возбудитель реагирует исключительно на тетрациклин и при отсутствии альтернативы терапии другим антибактериальным препаратом. Если в антибактериальной терапии нуждается беременная женщина, то в таком случае терапию начинают с пенициллинов или же цефалоспоринов [8]. Применение тетрациклина имеет определенные преимущества перед антибактериальными средствами других групп. Он подавляет внутриклеточный синтез белков у микроорганизмов на стадии трансляции, в том числе синтез необходимых ферментов нарушая тем самым процесс размножении бактериальных колоний [12]. Есть определенная опасность, что при грудном вскармливании во втором и третьем триместре прием тетрациклина может вызвать стойкое окрашивание зубов ребенка в коричневый цвет. Однако конкретного подтверждения этого факта в литературных источниках нами обнаружено не было. По-видимому, это можно объяснить тем, что в само грудное молоко попадает только самая малая часть препарата, уже из которого еще меньше попадает в кровь ребенка (кальций, который содержится в молоке, препятствует всасыванию тетрациклина). Ограничение применения тетрациклинов распространяется на все лекарственные формы этого препарата, включая местное применение тетрациклиновой и глазной тетрациклиновой мазей, так как тетрациклин способен хорошо всасываться и распределяться в тканях, оказывая системное воздействие. Даже после рождения ребенок может «получать» антибиотики с материнским молоком, в котором обнаруживаются практически все антибиотики, принимаемые кормящими матерями.

Антибактериальные средства группы фениколов, например, хлорамфеникол (левомицетин) также могут оказывать тератогенный эффект. Их применение приводит к угнетению процесса тканевого дыхания, и оказывают влияние на сердечно-сосудистую систему, вследствие чего происходит развитие сердечной недостаточности («серый синдром новорожденных»). Не менее опасным является развитие гипопластической анемии из-за повреждения кроветворных органов.

К антибиотикам терратогенного действия можно отнести макролиды. такие препараты как эритромицин, мидекамицин (макропен), олеандомицин, кларитромицин (кларицин, клацид), азитромицин (сумамед), рокситромицин (рулид) и аналогичные. Они также вызывают развитие гипербилирубинемии и угнетение эмбриогенеза. У беременных женщин, принимающих подобные препараты, отмечается повреждение почек, и поражение VIII пары черепных нервов, а у ребенка в свою очередь так же наблюдается поражение VIII пары черепных нервов, а также различные нарушения в строение костей скелета.

Тератогенным влиянием обладают препараты сульфаниламиды. Препараты сульфаниламидного ряда с пролонгированным действием (сульфадиметоксин, сульфален), в том числе комбинированные препараты: сульфаниламиды + триметоприм (ко-тримоксазол) не назначают беременным женщинам, вследствие того, что они оказывают тератогенное действие в конце гестационного периода, и способны проявляться у плода и/или новорожденного в виде ядерной желтухи, метгемоглобинемией, гемолизом эритроцитов, билирубиновой энцефалопатией. Триметоприм, который присутствует в ко-тримоксозоле нарушает обмен фолиевой кислоты у матери и плода. Если же применение ко-тримоксозола неизбежно (в таких случаях как беременная с ВИЧ-инфекцией в стадии IIB или в стадии IV с присоединением пневмоцистной пневмонии), то рекомендовано дополнительное назначение фолиевой кислоты или кальция фолата от 5 мг в сутки.

Влияние тератогенного действия можно снизить, применяя препараты – цефалоспорины, которые в последнее время назначаются врачами при беременности чаще всего. Эти антибиотики вызывают меньше побочных эффектов и обладают меньшим тератогенным действием, чем другие антибиотики.

При этом в лечении беременных используются полусинтетические цефалоспорины второго и третьего поколений, которые активны и против грамотрицательных бактерий и оказывают более слабое токсическое воздействие на почки, работающие в период вынашивания ребенка с повышенной нагрузкой.

Однако и их применение возможно только после оценки врачом состояния пациентки и в том случае, когда без антибиотиков справиться с возникшей инфекцией невозможно. В связи с тем, что абсолютная безопасность применения цефалоспоринов при беременности клинически недостаточно проверена, эти антибактериальные препараты могут быть назначены беременным женщинам ограниченно при инфекционных воспалениях: лор-органов и дыхательных путей (тонзиллите, фарингите, отите, синусите, бронхитах, плеврите и пневмонии); органов брюшной полости и малого таза (эндометрите); половых путей (хламидиозе, гонорее, церцевите и др.); мочевыводящих путей и почек (цистите, уретрите, нефрите, пиелонефрите); желчных путей (холангите); суставов и околосуставных тканей; гнойничковых поражениях кожи (стрептодермии, рожистом воспалении и др.) [10].

Применение производных нитро имидазола, таких как метронидазол, увеличивают в лимфоцитах человека частоту хромосомных аберраций, оказывая на плод канцерогенное действие. В I триместре производные метромедазола не применяют, так как они оказывают эмбриотоксическое действие. А во II и III триместрах назначают с большой осторожностью.

Применение нитрофурановых препаратов, таких как, фурадонина, фурагина, фуразолидона, фурациллина также нежелательно, так как их использование может стать причиной гемолиза крови и гипербилирубинемии в послеродовом периоде.

Определенное влияние на плод могут оказывать и нестероидные противовоспалительные средства даже при их применении в стоматологической практике [12]. Во время беременности использование анальгетиков проводят с осторожностью и при определенной необходимости, но в малых дозах и на короткие сроки. Длительное использование анальгетиков на поздних сроках может привести к осложнениям, например, к увеличению сроков беременности, возникновения кровотечения у плода и беременной, нарушению функции почек новорожденного и преждевременное закрытие боталлова протока [13]. В случае имеющих место стоматологических манипуляций или при профилактической санации ротовой полости, при которых возникает необходимость использования обезболивающих препаратов беременным женщинам желательно выбрать период между 13-ой и 32-ой неделями беременности. В этот период в основном заканчивается органогенез и сформирована плацента с функционирующим кровообращением плода. Но уже более поздний период беременности с 37 по 40 недели считается «критическим». В этот период значительно повышается риск самопроизвольных выкидышей или преждевременных родов. С осторожностью следует относиться к применению стероидных препаратов в качестве анестетиков. Принимая во внимание их хорошую растворимость в липидах, что обеспечивает их проникновение через клеточные мембраны и в плаценту, их следует принимать с осторожностью и, в том случае, если ожидаемый эффект терапии не превышает потенциальный риск для плода.  Объективных данных от применения анестетиков во время беременности недостаточно. В лабораторных исследованиях на животных наблюдались аномалии развития у плода головы и конечностей.

Заключение

При лечении беременных и кормящих матерей врачи любой специальности сталкиваются с проблемой выбора безопасной лекарственной терапии. По статистике, не менее 5% всех врожденных аномалий плода связано, так или иначе, с применением лекарственных средств. Проникновение лекарственного препарата через плаценту зависит от ряда факторов — это и физико-химические свойства самого вещества, и состояния плаценты, и непосредственно плацентарного кровотока. При необходимости использования лекарственных средств надо учитывать, что скорость их инактивации и выведения у эмбриона и плода недостаточно высока, и это обстоятельство повышает опасность неблагоприятного их влияния на плод.

К сожалению, тератогенность еще не стала объективным полем исследования доказательной медицины, но  в последнее время благодаря большому количеству наблюдений о воздействии лекарственных средств на плод накоплен значительный объем фактических данных, что позволило пересмотреть концепцию надежной защиты плода от вредных веществ. Это способствовало продолжению изучения механизмов тератогенеза и вариантов действия лекарственных средств на плод. Перед рекомендацией новых препаратов для медицинского применения становится актуальной проверка лекарств на безопасность для плода и определения их тератогенеза. Хорошим подспорьем для применения антибактериальных препаратов в современной практике врача стало в своё время создание и введение в активную практику таблиц и шкал оценки риска применяемых препаратов, что значительно сильно упростило работу врача в вопросах выбора нужного препарата. Современная медицина уже не может обходиться без стратификации рисков по применяемым препаратам. В этом отношении очень важным является обратная связь лечащего врача и пациента, который сообщает врачу о побочных эффектах. В обязанность врача входит сообщить об этом изготовителю препарата - фармацевтической компании. На основании этой информации постоянно совершенствуются тексты инструкций по применению и ведется соответствующая статистика эффектов терратогенности, что является необходимым фактором   в современной гинекологии и педиатрии.

Конфликт интересов Не указан. Conflict of Interest None declared.

Список литературы / References

  1. Астахова А.В. Беременность и лекарства / А.В. Астахова, В.К. Лепахин // Лекарства. Неблагоприятные побочные реакции и контроль безопасности. Безопасность лекарств и фармаконадзор, 2009; 2:3-20
  2. Шефер К. Лекарственная терапия в период беременности и лактации / К. Шефер, Х. Шпильман, К. Феттер, Москва, Логосфера, 2010, с. 43-44
  3. Шер С.А. Тератогенное воздействие лекарственных средств на организм будущего ребенка на этапе внутриутробного развития / С.А. Шер // Педиатрическая фармакология 2011; 8(6):57-60
  4. Вахарловский В.Г. О некоторых спорных вопросах медико-генетического консультирования, связанных с приемом лекарственных препаратов во время беременности / В.Г. Вахарловский, Н.Г. Кошелева, М.Е.Гусева // Проблемы репродукции. 1999. №3. С.17-21.
  5. Резников А.Г. Прогестогены, беременность и здоровье плода / А.Г. Резников // Гинекология, 2004, т. 5, №6, с. 260-262
  6. Ших Е.В. Фармакотерапия во время беременности / Е.В. Ших, Н.Б. Лазарева, О.Д. Остроумова. ГЭОТАР-Медиа,2020г., с16-45
  7. Драпкиной О. М. Методические рекомендации по рациональной антибиотикотерапии при инфекционных заболеваниях / О. М. Драпкиной, С.Н. Авдеева, С.В. Яковлева, 2019, с. 25-55
  8. Программа СКАТ (Стратегия контроля Антимикробной Терапии) при оказании стационарной медицинской помощи. Российские клинические рекомендации. Москва - 2018, с. 113.
  9. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система). Выпуск XVIII. – М.: Видокс, 2017 (Прил. 9).
  10. Кучеренко М.А. Антибактериальная терапия в акушерстве. Методические рекомендации / М.А. Кучеренко. 2010, с.11-15, с.20-22, с.43-47, с.50
  11. Бочанова Е.Н. Анализ фармакотерапии беременных в условиях многопрофильного стационара / Е.Н. Бочанова, Т.В. Бикулова, П.А. Герлиц и др. // Современные проблемы науки и образования. – 2019. – № 3;
  12. Успенская О. А.Стоматология беременных / О. А. Успенская, Е. А. Шевченко, Н. В. Казарина. — 2008. 24 c.
  13. Бизяев А. Ф. Обезболивание в условиях стоматологической поликлиники / А. Ф. Бизяев, С. Ю. Иванов, А. В., Лепилин и др. - М., 2002. - с. 112.

Список литературы на английском языке / References in English

  1. Astakhova A.V. Beremennost' i lekarstva [Pregnancy and medications] / A. V. Astakhova, V. K. Lepakhin // In: Lekarstva. Neblagoprijatnye pobochnye reakcii i kontrol' bezopasnosti. Bezopasnost' lekarstv i farmakonadzor [Medicines. Adverse adverse reactions and safety monitoring. Drug Safety and Pharmacovigilance], 2009; 2:3-20 [in Russian]
  2. Schaefer K. Lekarstvennaja terapija v period beremennosti i laktacii [Drug therapy during pregnancy and lactation] / Shefer, Kh. Spilman, K. Fetter, Moscow, Logosphere, 2010, pp. 43-44 [in Russian]
  3. Sher S.A. Teratogennoe vozdejjstvie lekarstvennykh sredstv na organizm budushhego rebenka na ehtape vnutriutrobnogo razvitija [Teratogenic effect of drugs on the body of the unborn child at the stage of intrauterine development] / S. A. Sher // Pediatricheskaja farmakologija [Pediatric Pharmacology] 2011; 8(6):57-60 [in Russian]
  4. Vakharlovsky V.G. O nekotorykh spornykh voprosakh mediko-geneticheskogo konsul'tirovanija, svjazannykh s priemom lekarstvennykh preparatov vo vremja beremennosti [On some controversial issues of medical and genetic counseling related to taking medications during pregnancy] / V. G. Vakharlovsky, N.G. Kosheleva, M.E. Guseva // Problemy reprodukcii [Problems of reproduction]. 1999. №3, pp.17-21 [in Russian]
  5. Reznikov A.G. Progestogeny, beremennost' i zdorov'e ploda [Progestogens, pregnancy and fetal health] / G. Reznikov // zh. Ginekologija [Women's Gynecology], 2004, vol. 5, No. 6, pp. 260-262 [in Russian]
  6. ShikhE.V. Farmakoterapijavovremjaberemennosti [Pharmacotherapyduringpregnancy] / E. V. Shikh, N. B. Lazareva, O. D. Ostroumova. GEOTAR-Media,2020, 16-45 [in Russian]
  7. Drapkina O. M. Metodicheskie rekomendacii po racional'nojj antibiotikoterapii pri infekcionnykh zabolevanijakh [Methodological recommendations for rational antibiotic therapy in infectious diseases] / O. M. Drapkina, S. N. Avdeeva, V. Yakovleva, 2019, pp. 25-55 [in Russian]
  8. Programma SKAT (Strategija kontrolja Antimikrobnojj Terapii) pri okazanii stacionarnojj medicinskojj pomoshhi [The SCAT program (Antimicrobial Therapy Control Strategy) in the provision of inpatient medical care] // Rossijjskie klinicheskie rekomendacii [Russian clinical guidelines]. Moscow - 2018, p. 113 [in Russian]
  9. Federal'noe rukovodstvo po ispol'zovaniju lekarstvennykh sredstv (formuljarnaja sistema). [Federal Guidelines for the Use of Medicines (formulary system)]. Issue XVIII. – Moscow: Vidoks, 2017 (Adj. 9) [in Russian]
  10. Kucherenko M.A. Antibakterial'naja terapija v akusherstve. Metodicheskie rekomendacii [Antibacterial therapy in obstetrics. Methodological recommendations] / M. A. Kucherenko. 2010, p.11-15, p.20-22, p.43-47, p.50 [in Russian]
  11. Bochanova E.N. Analiz farmakoterapii beremennykh v uslovijakh mnogoprofil'nogo stacionara [Analysis of pharmacotherapy of pregnant women in a multidisciplinary hospital] / E. N. Bochanova, T. V. Bikulova, P. A. Gerlitz, et al. // Sovremennye problemy nauki i obrazovanija [Modern problems of science and education]. – 2019. – № 3; [in Russian]
  12. Uspenskaya O. A. Stomatologija beremennykh [Dentistry of pregnant women] / O. A. Uspenskaya, E. A. Shevchenko, N. V. Kazarina. — 2008. 24 p. [in Russian]
  13. Bizyaev A. F. Obezbolivanie v uslovijakh stomatologicheskojj polikliniki [Anesthesia in a dental clinic] / F. Bizyaev, S. Yu. Ivanov, et al. - M., 2002. - p. 112 [in Russian]