ROLE OF GENETIC FACTORS IN FETAL GROWTH RETARDATION

DOI: https://doi.org/10.23670/IRJ.2022.119.5.027

РОЛЬ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ ПРИ ЗАДЕРЖКЕ РОСТА ПЛОДА

Обзорная статья

Кунешко Н.Ф.^1, *, Гаврикова Д.И.², Голомазова В.А.³, Ким В.В.⁴

¹ ORCID: 0000-0002-2754-5129;

² ORCID: 0000-0003-2639-4020;

³ ORCID: 0000-0002-9363-6440;

⁴ ORCID: 0000-0002-1646-8690;

¹ Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова,Москва, Россия;

^{2, 3} Научно-исследовательский институт скорой помощи имени Н. В. Склифосовского, Москва, Россия;

⁴ Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова, Москва Россия

* Корреспондирующий автор (gavrikova.dar031[at]yandex.ru)

Аннотация

В современной медицине все больше внимания уделяется проблемам, диагностируемым во время беременности, которые значительно повышают риск роста осложнений и неблагоприятных исходов беременности и родов, а также всей последующей жизни как новорожденного, так и матери [9, С 13-14]. На сегодняшний день задержка внутриутробного роста плода является одной из таких актуальных проблем в акушерстве и перинатологии, а также педиатрии [2].

Согласно данным исследователей, в Российской Федерации ежегодный уровень рождаемости в среднем составляет порядка 1,2-1,5 миллионов детей.  При этом примерно 60-150 тысяч детей рождается с задержкой внутриутробного роста, что составляет примерно 10-15% [18, С. 61-82].

Весьма важным компонентом в развитии задержки роста плода являются генетические факторы, определяющим течение патологии, ее характер и вероятность присоединения осложнений [19, C. 19-27].

Выявленные новые генетические маркеры, особенно пренатальные, позволят в будущем значительно повысить уровень диагностики данной патологии.

Ключевые слова: акушерство, задержка внутриутробного роста плода, генетические детерминанты, тромбофилия, генетические полиморфизмы.

ROLE OF GENETIC FACTORS IN FETAL GROWTH RETARDATION

Review article

Kuneshko N.F.^1, *, Gavrikova D.I.², Golomazova V.A.³, Kim V.V.⁴

¹ ORCID: 0000-0002-2754-5129;

² ORCID: 0000-0003-2639-4020;

³ ORCID: 0000-0002-9363-6440;

⁴ ORCID: 0000-0002-1646-8690;

¹ I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, Russia;

^{2, 3} N. V. Sklifosovsky Research Institute of Emergency Medicine, Moscow, Russia;

⁴ Moscow State Medical and Dental University named after A.I. Evdokimov, Moscow Russia

* Corresponding author (gavrikova.dar031[at]yandex.ru)

Abstract

In modern medicine, increasing attention is being paid to the problems diagnosed during pregnancy, which significantly increase the risk of complications and adverse outcomes of pregnancy and childbirth, as well as the entire life course of both newborn and mother [9, C 13-14]. To this day, fetal growth retardation is one of these pressing problems in obstetrics and perinatal medicine as well as pediatrics [2].

According to research data, the average annual birth rate in the Russian Federation is between 1.2 and 1.5 million of children.  At the same time, about 60-150 thousands of children are born with a delay in prenatal growth, which is approximately 10-15% [18, p. 61-82].

Genetic factors determining the course of the pathology, its nature and the likelihood of complications are a very important component in the development of fetal growth retardation [19, C. 19-27].

New genetic markers, especially prenatal ones, have been identified and will significantly increase the level of diagnostics of the pathology in the future.

Keywords: obstetrics, fetal growth retardation, genetic determinants, trombophilia, genetic polymorphism.

Введение

В современной медицине все больше внимания уделяется проблемам, диагностируемым во время беременности, которые значительно повышают риск роста осложнений и неблагоприятных исходов беременности и родов, а также всей последующей жизни как новорожденного, так и матери [9, С. 13-14]. На сегодняшний день задержка внутриутробного роста плода является одной из таких актуальных проблем в акушерстве и перинатологии, а также педиатрии [2].

Согласно данным исследователей, в Российской Федерации ежегодный уровень рождаемости в среднем составляет порядка 1,2-1,5 миллионов детей. При этом примерно 60-150 тысяч детей рождается с задержкой внутриутробного роста, что составляет примерно 10-15%. Необходимо подчеркнуть, что показатель перинатальной смертности в группе детей с задержкой внутриутробного роста плода традиционно в 3-5 раз превышает среднюю региональную [18, С. 61-82].

Задержка внутриутробного роста плода является весьма серьезной патологией ввиду того, что на фоне длительного страдания плода возможны выраженные нарушения в постнатальном периоде, связанные с адаптацией, снижением сопротивляемости организма, приводящими к выраженным отклонениям физического, соматического и нервно-психического развития в ранние и отдаленные периоды [21, С. 2987-3002].

В соответствии с данными исследователей, задержка внутриутробного роста плода ассоциирована с развитием ряда заболеваний уже во взрослом возрасте: гормонально-метаболические, сердечно-сосудистые нарушения: артериальная гипертензия, сахарный диабет II типа, ожирение, дисгормональные явления. В связи с данным фактом, исследователями подчеркивается важность всестороннего изучения данной патологии [4, С. 1849].

Основная часть

Генетические факторы в развитии задержки роста плода являются весьма важным компонентом, определяющим течение патологии, ее характер и вероятность присоединения осложнений. [19, C. 19-27].

В работах многих исследователей [6, С. 403-423], [8, С. 432-446] приведены основные генетические факторы, влияние которых связано с риском развития задержки роста. Подробно рассмотрены генетические детерминанты патологии. При рассмотрении генетических аномалий, связанных с этиологией задержки роста плода, выделяют наличие:

1. хромосомных аномалий
2. субмикроскопических (мутаций нескольких генов) аномалий
3. мутаций или полиморфизма одного гена.

В соответствии с данными исследователей, частота встречаемости данных аномалий значительно выше в случаях раннего начала и выраженных проявлений задержки роста плода [8, С. 432-446].

Рассматривая хромосомные аномалии, следует отметить высокую частоту встречаемости данных изменений при задержке роста плода, составляющую порядка 19% случаев. Наиболее частая аномалия – триплоидия, ассоциируется ранним началом задержки роста плода (до 26 недель), в то время как трисомия-18 чаще встречается при позднем начале развития патологии (после 26 недель) [8, С. 432-446]. В соответствии с данными исследователей подтверждается повышение риска хромосомных аномалий при раннем развитии патологии. В работе R. Peng и соавт. [3, С. 1219-1224], наоборот, подтверждена достоверная обратная корреляция показателей срока беременности при постановке диагноза и частоты хромосомных аномалий плода.

Среди генетических мутаций при задержке роста плода чаще всего рассматриваются мутации генов гормона роста (GH) и инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1). В ходе исследований было установлено, что мутация гена гормона роста, а также его рецептора (GHRHR) ассоциируются с повышением частоты послеродовой задержки роста. Дефекты генов инсулиноподобного фактора роста-1 или его рецептора инсулиноподобного фактора роста-IR, связаны с более серьезными случаями пренатальной задержки роста плода [11, С. 807-823].

Широкая экспрессия рецептора инсулиноподобного фактора роста I регистрируется многими типами клеток тканей плода, в том числе и в постнатальном периоде. Авторами сообщается об установлении нового типа миссенсмутации в домене L2 рецептора инсулиноподобного фактора роста-1 (R431L), что ассоциировано с задержкой постнатального и внутриутробного роста [14, С. 2263-2275]. Кроме того, установлены и изучены более 8 типов различных генетических мутаций гена инсулиноподобного фактора роста-IR при задержке роста плода. Актуальность вопроса изучения генетических мутаций обусловлена ролью обнаруженных мутаций в диагностике, в качестве пренатальных и постнатальных маркеров задержки роста плода [12, С. 135].

В ходе анализа современной литературы, наиболее обсуждаемым и широко освещенным вопросом является исследование генетических мутаций генов свертывания крови.

Наиболее изученными наследственными генетическими вариантами тромбофилии являются мутации гена (F5) фактора Лейдена, протромбина (G20210A) и метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) (C677T). Наследственная тромбофилия матери связывается с задержкой роста плода многими исследователями [1, С. 105‐111].

В некоторых работах подтверждён факт ассоциации полиморфизма генов тромбофилии с существенным повышением частоты беременностей с осложнением в виде задержки роста плода. В то же время остается открытым ряд вопросов, связанных с широкой вариацией данных клинических исследований, демонстрирующих популяционную гетерогенность [16, С. 27-99]. Необходимо подчеркнуть, что мутации метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) наиболее хорошо изучены, так как MTHFR является необходимым составляющим метаболизма фолиевой кислоты. Особое значение данного механизма связано именно с беременностью и влиянием на процессы поддержания баланса метионин/гомоциcтеин, а также системы антикоагуляции [10, С. 871-878.].

При рассмотрении механизмов развития акушерских осложнений необходимо отметить ряд особенностей. Так, до недавнего времени считалось, что тромбофилия в патогенезе акушерских осложнений была тесно связана с процессами, определяющими микротромбирование сосудов плацентарного и соответственно с нарушением маточно-плацентарного кровотока. На сегодняшний день установлены механизмы нетромботических эффектов тромбофилии при акушерских осложнениях. В частности, приводятся сведения о воздействии данных факторов при имплантации плодного яйца и в раннюю эмбрионическую фазу [18, С. 61-82].

Процессы имплантации, инвазии трофобласта и функционирование плаценты в целом являются сложным эндотелиально-гемостазиологическим взаимодействием, имеющим сложную аутокринно-паракринную регуляцию, с выраженными нарушениями на фоне тромботической тенденции и генетических дефектов свертывания. Данные изменения чаще всего связаны с дефицитом, таких факторов как протеин С, протеин S, антитромбин III, мутациями фактора V (Лейдена), мутациями протромбина, дефицитом гепарин-кофактора II, дефицитом протромбина, плазминогена, фактора XII, дисфибриногенемия, синдромом липких тромбоцитов и многими другими [19, С. 19-27].

Необходимо отметить, что на фоне тромбофилии имеются нарушения не только ранней (аваскулярной) фазы имплантации, но и более поздних этапов имплантации (гемотрофной фазы), а также плацентации [18 С. 61-82]. Гемотрофную (васкулярную) фазу имплантации, начинающуюся с 12-го дня после овуляции, характеризуют образованием лакун между пролиферирующими клетками. В дальнейшем образуются лакуны, которые в последующем увеличиваются, сливаются и преобразовываются, в результате чего формируется межворсинчатое пространство плаценты [2, С. 544]. Именно на данном этапе прослеживается наличие активного контакта с плазмой матери: прежде всего за счет внедрения трофобласта в тонкостенные материнские сосуды, при разрушении которых кровь контактирует с лакунами трофобласта. Уже на 21-й день после овуляции ворсины трофобласта становятся в достаточной мере васкуляризированными, в результате чего устанавливается маточно-плацентарный кровоток [22, С 121-124]. К факторам, обеспечивающим процессы инвазии трофобласта и обеспечивающим нормальное развитие плаценты на ранних стадиях, относят прежде всего антигены комплекса гистосовместимости, интегрины, факторы роста, молекулы адгезии, цитокины [2, С. 544].

На фоне наличия тромбофилии происходит многокомпонентное, многоступенчатое, прямое или опосредованное, влияние на процессы имплантации и ранние эмбрионические стадии. Стоит подчеркнуть, что тромбофилия является патологией, относящейся к гетерогенной группе нарушений гемостаза и предрасполагающей развитие тромбоза кровеносных сосудов [20, С. 11-18].

Как упоминалось ранее, наследственные тромбофилии связаны с определенными мутациями: V фактор свертывания крови (Лейдена), ген протромбина (G20210A), ген фермента метилентетрагидрофолатредуктазы, дефицит антитромбина III и протеинов C и S [22, С .121-124].

В соответствии с данными исследователей, практически 68% случаев беременности с задержкой роста плода связаны с наследственной тромбофилией. Данная категория пациенток характеризуется различной степенью выраженности изменений всех звеньев свертывающей системы крови: гиперагрегацией тромбоцитов, гиперкоагуляцией в плазменном звене, снижением активности антитромбина III и признаками активации внутрисосудистого свертывания. Таким образом, данные пациентки относятся к группе высокого риска акушерской и перинатальной патологии, связанной с тромботическими осложнениями [22, С. 121-124].

Развитие задержки роста плода тесно связано с генетической экспрессией плацентарных генов гомеобокса (гомеотические гены). Гены гомеобокса представляют собой совокупность генов, являющихся основным фактором регуляции транскрипции и контроля эмбрионального развития. На сегодняшний день известны, семь основных экспрессируемых генов гомеобокса (HLX1, DLX3, MSX2, DLX4, ESX1L, GAX и TGIF-1). Идиопатическая задержка роста плода сопровождается снижением экспрессии генов ESX1L и HLX, результатом чего является сниженная пролиферация, миграция и инвазия. Кроме того, развитие данной патологии ассоциировано с повышением экспрессии генов гомеобокса TGIF-1, DLX3 и DLX4, что связывается с усиленной дифференцировкой и апоптозом. Следует отметить, что данная изменчивость экспрессии генов гомеобокса вторична, в сравнении с недостаточной экспрессией рецептора прогестерона, а также рецептора витамина D, являющихся генетическими маркерами задержки роста плода [14, С. 2263-2275].

Исследователями подчеркивается весьма важная роль генетических полиморфизмов генов цитокинов, в частности, интерлейкином-10 (IL-10) и фактором некроза опухоли-α (TNF-α). Необходимо отметить, что цитокины обеспечивают адгезию и имплантацию эмбриона. Также цитокины связаны с образованием и ростом новых кровеносных сосудов [19, C. 19-27]. Развитие функциональной дисрегуляции, а также изменение регуляции цитокинов на местном и системном уровне связано со многими осложнениями, регистрируемыми во время беременности [5, С. 1808].

С задержкой роста плода связываются два промоторных полиморфизма гена фактора некроза опухоли-α: rs1800629 (G308A) и rs361525 (G238A). В относительно недавнем клиническом исследовании показана более высокая частота мутированного аллеля фактора некроза опухоли-α (-308A) у пациенток с задержкой роста плода [5, С. 1808].

Помимо перечисленных генетических факторов задержки роста плода, имеются и генетические детерминанты (см. таблицу 1) [5, С. 1808].

В дополнение к пересиленным в таблице факторам необходимо также подчеркнуть перицентрическую инверсию хромосомы 6 вызывающую гаплонедостаточность гена CDK19, результатом чего является микроцефалия, задержка органного развития плода и умственная отсталость. Результатом делеции хромосомы 1p32-p31 и гетерозиготных генетических мутаций экзона 1 и экзона 5 гена ZMPSTE24 являются проявления асимметричной задержки роста плода [17, С. 20-28]. Недавно предложенной генетической детерминантой задержки роста плода является свободная внеклеточная ДНК. Так имеются сведения о повышении уровня свободной «эмбриональной» ДНК в материнской плазме, при задержке роста плода [13, С. 237-245].

Таблица 1 – Основные генетические полиморфизмы, ассоциированные с синдромом задержки роста плода

Ген	Генетический полиморфизм
IGF-1	Гомозиготная делеция экзонов 4 и 5/ миссенс-мутация (G274A)
IGF-IR	Миссенс-мутация в L2 домене рецептора (R431L)
IL-10	rs1800896 (А1082G)
TNF-α	rs1800629 (G308A)
MTHFR	rs1801133 (C677T)
MTR	rs1805087 (А2756G)
MTRR	rs1801394 (A66G)
F5	rs 6025 (G1691A) - фактор Лейдена
F2	rs 1799963 (G20210A)

Также приводятся сведения о наличии эпигенетических механизмов при задержке роста плода. Эпигенетика представляет собой совокупность механизмов регуляции экспрессии генов. Импринтированные гены, экспрессируемые материнским или отцовским аллелем в потомстве, эпигенетически маркируются при гаметогенезе [8, С. 432-446]. Процесс мутации данных генов ассоциируется с наличием аномалий веса при рождении, включающий два основных синдрома: синдрома избыточного роста плода (Синдрома Беквита-Видемана) и Cиндрома Сильвер-Рассела [7, С. 663‐670]. Синдром Сильвер-Рассела представлен гетерогенной мальформацией, в результате чего возникает задержка роста плода и постнатальная задержка роста. В 7-10% случаев встречается наличие материнской дисомии хромосомы 7, на фоне генетических и эпигенетических мутаций, влияющих на центры импринтинга хромосомы 11p15 у большинства (64 %) пациентов[1, С. 105‐111].

Наличие материнского экспрессируемого гена (импринтированного гена) длинной некодирующей РНК - H19 (OMIM: 103280) у человека связан с локусом p15.5 хромосомы 11. Данный кластер включает в себя ген инсулиноподобного фактора роста-2 (IGF-2), с расстоянием 90 т.п.н. от гена H19. Экспрессия вышеперечисленных генов сильно значительно повышается в процессе эмбриогенеза и понижается после рождения, в то время как экспрессия H19 сохраняется в сердце и скелетных мышцах взрослого человека. Установлено участие H19 в процессах, обеспечивающих регуляцию пролиферацию и дифференцировку клеток. Кроме того, у данной РНК имеется несколько мишеней из импринтированных генов и способность подавления их экспрессии [23, С. 80].

Основная мишень представлена инсулиноподобным фактором роста-2, влияние на который особенно выражена во время эмбрионального развития [15, С. 11]. В ходе исследования rs217727 (C2992T), наиболее распространенного полиморфизма гена H19, показано наличие значительных ассоциаций с размером при рождении. В то же время, влияние данного полиморфизма и других полиморфизмов этого гена при задержке роста плода не до конца изучено [22, С. 121-124]. Следует также подчеркнуть, связь задержки роста плода и некодирующих генов, особенно генов микроРНК. Основная роль генов микроРНК связана с регуляцией клеточного цикла, ангиогенеза и гормонов роста. Так, микроРНК-125b-5р, влияющая на эндотелий сосудов, и соответственно сосудистую сеть плаценты, связана с нарушением процессов, определяющих эндотелий-зависимую релаксацию, ангиогенез, пролиферацию эндотелиоцитов и других функций, включающих регуляцию адгезии и агрегацию тромбоцитов. Также приводятся данные, что у пациенток с задержкой роста плода регистрируется снижение экспрессии микроРНК-125b-5p (практически в 5 раз ниже), в сравнении с женщинами у которых отмечается физиологическая беременность [21, С. 2987-3002].

Заключение

Таким образом, задержка роста плода представляет собой достаточно сложный патогенетический механизм, опосредованный последовательными реакциями. Генетическая составляющая данного вопроса представляет собой наиболее сложную и трудоемкую задачу. Выявление основных генетических составляющих задержки роста плода представляет весьма сложную задачу, целью которой является повышение диагностики и прогнозирования.

Актуальность дальнейшего изучения данного вопроса связана в первую очередь с тем, что на сегодняшний день ни одна из установленных генетических детерминант не считается достоверным критическими маркерами задержки роста плода, ввиду недостаточной изученности механизмов их действия. Также следует отметить исследование ограниченного количества генов, экспрессируемых плацентой, в то время как большинство генов в той или иной степени связаны с ростом плода.

Конфликт интересов Не указан.

Conflict of Interest None declared.

Список литературы / References

1. Habib W. Abi.11p15 ICR1 Partial Deletions Associated with IGF2/H19 DMR Hypomethylation and Silver-Russell Syndrome / W. Abi Habib, F. Brioude, S. Azzi [et al.] // Hum Mutat. – 2017. – Vol. 38, № 1. – P 105‐111.
2. Natale B.V. 9-tetrahydrocannabinol exposure during rat pregnancy leads to symmetrical fetal growth restriction and labyrinth-specific vascular defects in the placenta / B.V. Natale, K. N. Gustin, K. Lee [et al.] // Sci Rep. – 2020. – Vol. 10. – 544.
3. Peng R. Chromosomal and subchromosomal anomalies associated to small for gestational age fetuses with no additional structural anomalies / R. Peng, J. Yang, H.N. Xie [et al.] // Prenat Diagn. 2017. – Vol. 37, № 12. – Р. 1219-1224.
4. Xu J. Downregulation of Placental Amino Acid Transporter Expression and mTORC1 Signaling Activity Contributes to Fetal Growth Retardation in Diabetic Rats / J. Xu, J.Wang, Y.Cao [et al.] // Int J Mol Sci. – 2020. – Vol. 21, №5. – P. 1849.
5. Bæk O. Impaired Neonatal Immunity and Infection Resistance Following Fetal Growth Restriction in Preterm Pigs / Bæk, S. Ren, A. Brunse [et al.] // Front Immunol. – 2020. – Vol. 11. – P. 1808.
6. Kalpashri K. Devaskar Intrauterine Growth Restriction: Postnatal Monitoring and Outcomes / K. Kalpashri, U. Sherin // J. Pediatric Clinics of North America. - 2019. – Vol. 66, №2. – P 403-423.
7. Petry C.J. Maternally transmitted foetal H19 variants and associations with birth weight / C.J. Petry, R.V. Seear, D.L. Wingate [et al.] // Hum Genet. – 2011. – Vol. 130, № 5. – P. 663‐670.
8. Meler E. Genetic syndromes associated with isolated fetal growth restriction / E. Meler, S. Sisterna, A. Borrell // Prenat Diagn. – 2020. – Vol. 40, № 4. – Р. 432-446.
9. Miranda J. Metabolic profiling and targeted lipidomics reveals a disturbed lipid profile in mothers and fetuses with intrauterine growth restriction / J. Miranda, R. V. Simões, C. Paules [et al.] // Sci Rep. – 2018. – Vol. 8. – P. 13-14.
10. Turgal M. Methylenetetrahydrofolate Reductase Polymorphisms and Pregnancy Outcome / M. Turgal, F. Gumruk, Karaagaoglu [et al.] // Geburtshilfe Frauenheilkd. – 2018. – Vol. 78, № 9. – Р. 871-878.
11. Miller S. L. The consequences of fetal growth restriction on brain structure and neurodevelopmental outcome / L. Miller, P. S. Huppi, C. Mallard // J Physiol. – 2016. – Vol. 594, №4. – P. 807-823.
12. Murki S. Intrauterine Growth Retardation - A Review Article / S. Murki, D. Sharma // J Neonatal Biol. – 2014. – 3. – P 135.
13. Manokhina I. Placental biomarkers for assessing fetal health / I. Manokhina, G.F. Del Gobbo, C. Konwar, [et al.] // Human Molecular Genetics. - 2017. – Vol. 26, № 2. – P.237-245.
14. Sharma D. Genetic, metabolic and endocrine aspect of intrauterine growth restriction: an update / D. Sharma, Sharma, S. Shastri // The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine. - 2017. – Vol. 30, № 19. – P 2263-2275
15. Pope C. Targeting H19, an Imprinted Long Non-Coding RNA, in Hepatic Functions and Liver Diseases / C. Pope, Mishra, J. Russell [et al.] // Diseases. – 2017. – Vol. 5, № 1. – P 11.
16. Dugalic S. The association between IUGR and maternal inherited thrombophilias: A case-control study / S. Dugalic, M. Petronijevic, A. Stefanovic [et al.] // Medicine (Baltimore). 2018. – Vol. 97, № 41. – Р. 27-99.
17. Zhang X.Q. Intrauterine growth restriction and genetic determinants existing findings, problems, and further direction / X.Q. Zhang // World J Obstet Gynecol. – 2012. – Vol. 1, № 3. – P. 20-28.
18. Ivanova I.E. Retardation of intrauterine development of the fetus and newborn. therapeutic tactics of a pediatrician / I.E. Ivanova // Health care of Chuvashia. - 2021. - No. 2. - P. 61-82.
19. Mashkina E.V. Study of the association of polymorphic variants of cytokine genes with early embryonic losses / V. Mashkina, K.A. Kovalenko, N.V. Fomina [et al.] // Ecological genetics. - 2014. - No. 1. – P. 19-27.
20. Kuneshko N.F. The value of genetic and acquired forms of thrombophilia in the pathogenesis of intrauterine growth retardation / N.F. Kuneshko, M.I. Kuznetsov, Ya.V. Antimonova // Prenatal diagnosis. - 2016. - Vol. 15. No. 1. - P. 11-18.
21. ASAS-SSR Triennnial Reproduction Symposium: Looking Back and Moving Forward—How Reproductive Physiology has Evolved: Fetal origins of impaired muscle growth and metabolic dysfunction: Lessons from the heat-stressed pregnant ewe / D. T. Yates, J. L. Petersen, T. B. Schmidt [et al.] // J Anim Sci. – 2018. – Vol. 96, №7. – P. 2987-3002.
22. Genomic variants within the long non-coding RNA H19 confer risk of breast cancer in Iranian population / R. Safari, F.M. Rezaei, A. Dehghan [et al.] // Gene. – 2019. – Vol. 701. – P. 121-124.
23. rs10732516 polymorphism at the IGF2/H19 locus associates with genotype-specific effects on placental DNA methylation and birth weight of newborns conceived by assisted reproductive technology / H. Marjonen, P. Auvinen, H. Kahila [et al.] // Clin Epigenet. – 2018. – Vol. 10. – Р. 80.