Submit manuscript Sign in / Sign up
Advanced search
Article sections

SAFETY ISSUES OF THE DEVELOPED PYROXICAM SUSPENSION: ACUTE TOXICITY AND ULCEROGENIC EFFECTS

Research article
Ilkevich E.V.
Voronkov A.V.
Stepanova E.F.
Pozdnyakov D.I.
DOI:
https://doi.org/10.23670/IRJ.2021.107.5.057
Issue: № 5 (107), 2021
Published:
2021/05/17
PDF

ВОПРОСЫ БЕЗОПАСНОСТИ РАЗРАБОТАННОЙ СУСПЕНЗИИ ПИРОКСИКАМА: ОСТРАЯ ТОКСИЧНОСТЬ И УЛЬЦЕРОГЕННОЕ ДЕЙСТВИЕ

Научная статья

Илькевич Е.В.1, *, Воронков А.В.2, Степанова Э.Ф.3, Поздняков Д.И.4

1, 2, 3, 4 Пятигорский медико-фармацевтический институт – филиал ВолгГМУ Минздрава России, Пятигорск, Россия

* Корреспондирующий автор (5865[at]bk.ru)

Аннотация

Нами была проведена сравнительная оценка разработанной 0,5% суспензии пироксикама в отношении безопасности ее применения. Поскольку прием нестероидных противовоспалительных препаратов, зачастую, сопряжен с риском проявления нежелательных побочных реакций, в особенности со стороны желудочно-кишечного тракта, проявляющихся в образовании характерных язвенных дефектов слизистой оболочки желудка, нами была проведена оценка ульцерогенного действия разработанной 0,5% суспензии пироксикама. Также было проведено исследование острой токсичности разработанной суспензии пироксикама. На основании полученных данных можно предполагать, что разработанная суспензия пироксикама, в отличии от капсул пироксикама, обладает незначительным ульцерогенным потенциалом, сопоставимым с таковым у селективных нестероидных противовоспалительных средств: мелоксикама и нимесулида.

Ключевые слова: пироксикам, суспензия, острая токсичность, ульцерогенность.

SAFETY ISSUES OF THE DEVELOPED PYROXICAM SUSPENSION: ACUTE TOXICITY AND ULCEROGENIC EFFECTS

Research article

Ilkevich E.V.1, *, Voronkov A.V.2, Stepanova E.F.3, Pozdnyakov D.I.4

1, 2, 3, 4 Pyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute, branch of the Volgograd State Medical University, Pyatigorsk, Russia

* Corresponding author (5865[at]bk.ru)

Abstract

The study conducts a comparative assessment of the developed 0.5% suspension of piroxicam with respect to the safety of its use. Since the use of non-steroidal anti-inflammatory drugs is often associated with the risk of undesirable side effects, especially from the gastrointestinal tract, manifested in the formation of characteristic ulcerative defects of the gastric mucosa, the article evaluates the ulcerogenic effect of the developed 0.5% piroxicam suspension. An acute toxicity study of the developed pyroxicam suspension was also conducted. Based on the data obtained, it can be assumed that the developed suspension of piroxicam, in contrast to the capsules of piroxicam, has an low ulcerogenic potential, comparable to that of selective non-steroidal anti-inflammatory drugs, such as meloxicam and nimesulide.

Keywords: piroxicam, suspension, acute toxicity, ulcerogenicity.

Введение

Все большее предпочтение при назначении отдается жидким лекарственным формам, одно из главных преимуществ которых в том, что активное соединение уже находится в растворе во время его приема [3, С. 66-68]. При растворении таблеток присутствует риск возникновения высоких локальных концентраций ингредиентов, проявляющих физико-химическую агрессивность при контакте со слизистой оболочкой, что может приводить к снижению безопасности и ухудшению переносимости лекарственного средства [5, С. 13-18]. Различными учеными также было отмечено, что применение различных видов таблетированных форм не снижает риск желудочно-кишечных осложнений, но меняет их локализацию [2, С. 61-65], [6, C. 106-109], [7, C. 92-101]. Так кишечнорастворимая оболочка, которой покрыты некоторые таблетки с целью снижения гастротоксичности, сокращает количество геморрагий в желудке и двенадцатиперстной кишке [2, С. 61-65], [6, C. 106-109], [7, C. 92-101]. Вместе с тем она увеличивает время экспозиции препарата в дистальном отделе кишечника, где эндоскопический мониторинг наиболее труден. Следствием этого могут быть более тяжелые осложнения терапии [2, С. 61-65], [6, C. 106-109], [7, C. 92-101]. В одном из исследований в краевых зонах язвенных дефектов и стриктур кишечника были обнаружены фрагменты диклофенака натрия [2, С. 61-65], [6, C. 106-109]. Дубиков А.И. в своих работах выражает мнение, что то же самое можно сказать и о таблетированных формах НПВП с длительным высвобождением активного вещества [2, С. 61-65]. К тому же абсорбция зачастую зависит от скорости опорожнения желудка, а желудочное опорожнение жидких лекарственных форм происходит быстрее, чем у твердых [11, C. 394], [14, C. 2415-2437]. Таким образом, всасывание действующего вещества обычно происходит быстрее и полнее, чем при использовании таблеток [11, C. 394], [12, C. 231], [14, C. 2415-2437], что особенно важно при лечении острых симптомов, таких как боль. Кроме того, более быстрая абсорбция лекарственного средства уменьшает время его контакта со слизистой оболочкой, тем самым уменьшая местное раздражение [11, C. 394], [14, C. 2415-2437]. Наличие широкого ряда побочных эффектов при использовании фармакопейных форм пироксикама [1] [13, C. 199-474] делает актуальным разработку жидкой лекарственной формы для перорального применения на базе пироксикама.

Методы и принципы исследования

Все проводимые с животным манипуляции соответствовали международным нормам экспериментальной этики (Европейская конвенция по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и других научных целей (Strasbourg, 22 June, 1998.)).

«Острую» токсичность изучаемой суспензии пироксикама оценивали на 120 беспородных мышах – самцах массой 22-24 грамма, разделенных на 4 группы по 30 особей. Исследуемую лекарственную форму и референтные препараты, представленные в таблице 1, вводили per os дробно с учетом максимально допустимого объема однократного введения для данного вида животных заданной массы, с часовым интервалом, в диапазоне доз 100 мг/кг; 250 мг/кг; 500 мг/кг; 1000 мг/кг; 2000 мг/кг. Таким образом, на каждую вводимую дозу приходилось 6 экспериментальных животных, количество введений равнялось пяти. Далее производили ежедневное мониторирование мышей, регистрировали уровень летальности, на основании чего рассчитывали показатель LD50. В первые сутки наблюдение осуществляли непрерывно, в последствие ежедневно (3 раза в сутки), на протяжении 14 дней [4, C. 20].

 

Таблица 1 – Препараты, производимые фармацевтической промышленностью, выбранные для сравнительных исследований [1]

Наименование Производитель НД Серия
Пироксикам капсулы. ПРОМЕД, Россия ЛС-000223-260310 41016, 40916,40816
«Мовалис» суспензия Boehringer Ingelheim International, Германия ЛС-001185 560530А, 560830А, 560431А
«Нимесил», гранулы для приготовления суспензии Laboratorio Guidotti/Menarini Group, Италия П N 011439/01-070515 63370, 64485, 64499
 

Ульцерогенное действие исследуемой суспензии пироксикама изучали в сравнении с нимесулидом, мелоксикамом и капсулами пироксикама (таблица 1) при курсовом введении в течение 30 дней. В качестве модели на данном этапе работы использовались крысы-самцы линии Wistar, массой 220-230 г., всего 60 особей, разделенных на 5 равных групп (n=10). Первая группа - интактные животные. Введение изучаемой лекарственной формы пироксикама и референтов осуществляли интрагастрально, ежедневно в утренние часы в дозах: 1/15 значения LD50 для исследуемой суспензии и референтных препаратов. По прошествии 30 дней животных подвергали эвтаназии – декапитацией под легким эфирным наркозом, после чего извлекали желудок, рассекали по малой кривизне, промывали от содержимого и оценивали выраженность ульцерогенного эффекта [4, C. 346].

Основные результаты

При оценке острой токсичности [4, C. 20] изучаемой лекарственной формы установлено, что величина LD50 для мелоксикама составила 689 мг/кг; нимесулида – 864 мг/кг; капсул пироксикама - 523 мг/кг; исследуемой суспензии пироксикама 751 мг/кг. Значения LD50 для препаратов сравнения согласуются с литературными данными [15, C. 197-249], [13, C. 199-474], [10, 159-197]. Таким образом, на основании полученных данных можно предположить, что в «остром» эксперименте разработанная 0,5% суспензия пироксикама сопоставима по токсичности с референтами – селективными ингибиторами ЦОГ: нимесулидом и мелоксикамом, а также обладает лучшим профилем безопасности применения, нежели капсулы пироксикама, и может быть отнесена к 3 классу опасности химических веществ по СГС-классификации [9]. Экспериментальные дозы лекарственных препаратов для проведения дальнейших исследований, представленные в таблице 2, были подобраны на основании значений LD50 и с учетом межвидового коэффициента пересчета [4, C. 1462], [15, C. 197-249], [10, C. 159-197].

 

Таблица 2 – Экспериментальные дозы исследуемой лекарственной формы и препаратов сравнения

Объект Действующее вещество Экспериментальные дозы, мг/кг
«Мовалис» суспензия, Boehringer Ingelheim International, Германия Мелоксикам 46
«Нимесил», гранулы для приготовления суспензии Laboratorio Guidotti/Menarini Group, Италия Нимесулид 58
капсулы пироксикама ПРОМЕД, Россия Пироксикам 35
Суспензия пироксикама, 0,5% Пироксикам 50
 

Второй этап исследования был посвящен изучению ульцерогенности суспензии пироксикама. Выраженность ульцерогенного эффекта оценивали по 4-х балльной шкале: 0 – отсутствие изменений слизистой по сравнению с интактными животными; 0,5 – незначительная гиперемия; 1 – единичные повреждения; 2 – множественные незначительные повреждения (эрозии, точечные кровоизлияния); 3 – множественные и значительные повреждения (эрозии, кровоизлияния); 4 – грубые повреждения, охватывающие всю поверхность слизистой (массивные кровоизлияния, эрозии, перфорации). Критерием проявления ульцерогенного эффекта служило наличие негативных изменений слизистой оболочки желудка, соответствующие 2 баллам и выше [4, С. 346].

Было установлено, что средний балл ульцерогенности для референтов – мелоксикама и нимесулида составлял 0,75±0,034 и 0,82±0,025 ед. соответственно (Таблица 3).

 

Таблица 3 – Оценка ульцерогенного эффекта изучаемой суспензии пироксикама в сравнении с Мелоксикамом, Нимесулидом и капсулами Пироксикама

Группа Показатель ульцерогенности, ед.
Интактные животные 0
Мелоксикам 0,75±0,034
Нимесулид 0,82±0,025
Капсулы пироксикама 2,62±0,231#*
Суспензия пироксикама 1,25±0,269α

Примечание: # - статистически значимо (p<0,05), относительно группы крыс, получавших мелоксикам; * - статистически значимо (p<0,05), относительно группы крыс, получавших нимесулид; α - статистически значимо (p<0,05), относительно группы крыс, получавших капсулы пироксикама

 

В то же время показатель ульцерогенности для капсул пироксикама принимал значение 2,62±0,231 ед., что в 3,5 (p<0,05) и 3,2 раза (p<0,05), что было выше аналогичного балла мелоксикама и нимесулида соответственно.

Для изучаемой суспензии пироксикама показатель ЖКТ-токсичности составлял 1,25±0,269 ед., что в 2,1 (p<0,05) раза было меньше аналогичного значения у группы животных, получавших капсулы пироксикама, и статистически значимо не отличалось от показателей групп крыс, которым вводили мелоксикам и нимесулид.

Заключение

На основании полученных данных можно предполагать, что разработанная суспензия пироксикама, в отличии от капсул пироксикама, обладает незначительным ульцерогенным потенциалом, сопоставимым с таковым у селективных НПВС: мелоксикама и нимесулида. Данные, полученные при исследовании безопасности суспензии пироксикама, учитывали при выборе вводимых доз препарата при изучении эффективности ее применения суспензии. 

Конфликт интересов Не указан. Conflict of Interest None declared.

Список литературы / References

  1. Государственный реестр лекарственных средств. [Электронный ресурс]. – М., 2020. – URL: http://grls.rosminzdrav.ru. (дата обращения: 09.2020)
  2. Дубиков, А. И. Нестероидные противовоспалительные препараты: возвращаясь к основам / А.И. Дубиков // Мед. совет. – 2008. – №5-6 – С. 61– 65.
  3. Преимущества диспергированной формы антибактериальных препаратов (Информационный материал представительства компании "Sandoz d.d." в Украине) // Українськ. пульмонологіч. журн. – 2008. – № 1. – С. 66-68.
  4. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств Ч. 1 / под ред. А.Н. Миронова – М.: Гриф и К, 2012. – 944c.
  5. Ураков А.Л. Таблетка как лекарственная форма лекарственных средств, предназначенная для введения их внутрь: достоинства и недостатки / А.Л. Ураков // Обзоры по клинич. фармакологии и лек. терапии. – 2018. – Т. 16, № 3. – С. 13–18. doi: 10.17816/RCF16313-18
  6. Collins, A.J. Aprospective endoscopic study of the effect of Orudis and Oruvail on the upper gastrointestinal tract in patients with osteoarthritis / A.J. Collins, J. Davies, A. Dixon // Br. J. Rheumatol. – 1988. – Vol. 27 – P. 106-109.
  7. Comparison of the in vitro cytotoxicity among phospholipid-based parenteral drug delivery systems: emulsions, liposomes and aqueous lecithin dispersions (WLDs) / M. Płaczek et al. // Eur. J. Pharm. Sci. – 2019. – Vol. 127. – P. 92–101.
  8. European Convention for the Protection of Vertebrate Animals Used for Experimentation and other Scientific Purposes. [Electronic resource] N 123 of 18 March 1986; Protocol of Amendment to the European Convention for the Protection of Vertebrate Animals used for Experimental and other Scientific Purposes, Strasbourg, 22 June 1998. – URL: http://conventions.ru/view_base.php?id=11981 (accessed: 01.09.2020).
  9. Globally Harmonized System of Classification and Labelling of Chemicals [Electronic resource] – New York, 2019 –8 – URL: http://www.unece.org/trans/danger/publi/ghs/ghs_rev08/08files_e.html (accessed: 01.09.2020).
  10. Khalil N.Y. Meloxicam / N.Y. Khalil, K.F. Aldosari // Profiles Drug Subst Excip Relat Methodol. – – Vil. 45. – P. 159-197. DOI: 10.1016/bs.podrm.2019.10.006
  11. Persistence with treatment suggests that the use of piroxicam in clinical practice is more valuable than previously perceived / G. Singh, S. Vadhavkar, A. Mithal, G. Triadafilopoulos // Ann. Rheum. Dis. – 2008 – 67(2) – P. 394.
  12. Pharmaceutical suspensions: From formulation development to manufacturing / Ed. by A.K. Kulshreshtha, O.N. Singh, G.M. Wall. – Heidelberg, 2010. – 328 p.
  13. Piroxicam / A.E.M. Gamal, A.S. Al-Dosseri, A.A. Al-Badr // Profiles Drug Subst Excip Relat Methodol. – 2020. – Vol. 45. – P. 199-474. DOI: 10.1016/bs.podrm.2019.10.006
  14. Scarpignato, C. Piroxicam-β-cyclodextrin: a GI safer piroxicam / C. Scarpignato // Current medicinal chemistry. – – Vol. 20,19 – P. 2415–2437. DOI: 10.2174/09298673113209990115
  15. Singh A. Nimesulide / Singh, P. Singh, V.K. Kapoor // Analytical Profiles of Drug Substances and Excipients. – 2001. – Vol. 28. – P. 197-249. DOI: 10.1016/S1075-6280(01)28006-9

Список литературы на английском языке / References in English

  1. Gosudarstvennyj reestr lekarstvennyh sredstv [State Register of Medicines] [Electronic resource]. – M., 2020. – URL: http://grls.rosminzdrav.ru. (accessed:01.09.2020). [in Russian]
  2. Dubikov, A. I. Nesteroidnye protivovospalitel'nye preparaty: vozvrashhajas' k osnovam [Non-steroidal anti-inflammatory drugs: back to basics] / A.I. Dubikov // Medicinskij sovet [Medical advice]. – 2008. – №5-6 – P. 61– 65. [in Russian]
  3. Preimushhestva dispergirovannoj formy antibakterial'nyh preparatov (Informacionnyj material predstavitel'stva kompanii "Sandoz d.d." v Ukraine) [Advantages of the dispersed form of antibacterial drugs (Information material of the representative office of the company "Sandoz dd" in Ukraine)] // Ukraїns'kij pul'monologіchnyj zhurnal [Ukrainian pulmonological journal]. – 2008. – № 1. – P. 66-68. [in Ukraine]
  4. Rukovodstvo po provedeniju doklinicheskih issledovanij lekarstvennyh sredstv. [Guidelines for Conducting Preclinical Trials of Part 1] / edited by A.N. Mironova – M.: Grif i K, 2012. – 944 p. [in Russian]
  5. Urakov A.L. Tabletka kak lekarstvennaja forma lekarstvennyh sredstv, prednaznachennaja dlja vvedenija ih vnutr': dostoinstva i nedostatki [Tablet as a dosage form of drugs intended for their introduction inside: advantages and disadvantages] / A.L. Urakov // Obzory po klinicheskoj farmakologii i lekarstvennoj terapii [Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy]. – 2018. – Vol. 16, № 3. – P. 13–18. DOI: 10.17816/RCF16313-18
  6. Collins, A.J. Aprospective endoscopic study of the effect of Orudis and Oruvail on the upper gastrointestinal tract in patients with osteoarthritis / A.J. Collins, J. Davies, A. Dixon // Br. J. Rheumatol. – 1988. – Vol. 27 – P. 106-109.
  7. Comparison of the in vitro cytotoxicity among phospholipid-based parenteral drug delivery systems: emulsions, liposomes and aqueous lecithin dispersions (WLDs) / M. Płaczek et al. // Eur. J. Pharm. Sci. – 2019. – Vol. 127. – P. 92–101. DOI: 10.1016/j.ejps.2018.10.018.
  8. European Convention for the Protection of Vertebrate Animals Used for Experimentation and other Scientific Purposes. [Electronic resource] N 123 of 18 March 1986; Protocol of Amendment to the European Convention for the Protection of Vertebrate Animals used for Experimental and other Scientific Purposes, Strasbourg, 22 June 1998. – URL: http://conventions.ru/view_base.php?id=11981 (accessed:01.09.2020).
  9. Globally Harmonized System of Classification and Labelling of Chemicals [Electronic resource] – New York, 2019 –8 – URL: http://www.unece.org/trans/danger/publi/ghs/ghs_rev08/08files_e.html (accessed:01.09.2020). [in Russian]
  10. Khalil N.Y. Meloxicam / N.Y. Khalil, K.F. Aldosari // Profiles Drug Subst Excip Relat Methodol. – – Vil. 45. – P. 159-197. DOI: 10.1016/bs.podrm.2019.10.006
  11. Persistence with treatment suggests that the use of piroxicam in clinical practice is more valuable than previously perceived / G. Singh, S. Vadhavkar, A. Mithal, G. Triadafilopoulos // Ann. Rheum. Dis. – 2008 – 67(2) – P. 394.
  12. Pharmaceutical suspensions: From formulation development to manufacturing / Ed. by A.K. Kulshreshtha, O.N. Singh, G.M. Wall. – Heidelberg, 2010. – 328 p.
  13. Piroxicam / A.E.M. Gamal, A.S. Al-Dosseri, A.A. Al-Badr // Profiles Drug Subst Excip Relat Methodol. – 2020. – Vol. 45. – P. 199-474. DOI: 10.1016/bs.podrm.2019.10.006
  14. Scarpignato, C. Piroxicam-β-cyclodextrin: a GI safer piroxicam / C. Scarpignato // Current medicinal chemistry. – – Vol. 20,19 – P. 2415–2437. DOI: 10.2174/09298673113209990115
  15. Singh A. Nimesulide / Singh, P. Singh, V.K. Kapoor // Analytical Profiles of Drug Substances and Excipients. – 2001. – Vol. 28. – P. 197-249. DOI: 10.1016/S1075-6280(01)28006-9